La tolerabilidad del tratamiento antidepresivo afecta la calidad de vida y la adherencia a la medicación. Existen diferencias entre los antidepresivos en el modo de acción, la eficacia y la tolerabilidad. Los efectos adversos frecuentemente asociados con el tratamiento antidepresivo incluyen disfunción sexual, síntomas de interrupción, aumento de peso, efectos gastrointestinales, alteraciones del sueño y conducta suicida.

Para pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) se recomienda el tratamiento a largo plazo (6 a 12 meses) en aquellos que han respondido al tratamiento agudo para prevenir la recaída y la recurrencia. Por lo tanto, se requieren estudios de tolerabilidad a largo plazo para determinar si existen preocupaciones sobre la seguridad que no fueron identificadas en los estudios de tratamiento agudo.

La vortioxetina es un nuevo antidepresivo con actividad multimodal: es un antagonista de los receptores 5HT₃, 5HT₇ y 5HT_1D, un agonista parcial de 5HT_1B, un agonista de 5HT_1A y un inhibidor del transportador de serotonina (5-HT). Su uso está autorizado para el tratamiento de adultos con TDM con dosis aprobadas de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg. La vortioxetina tiene un bajo potencial de interacciones clínicamente relevantes con otros fármacos.

El presente análisis se realizó para evaluar la seguridad y tolerabilidad de vortioxetina mediante la base de datos de ensayos clínicos de vortioxetina. Se incluyeron todos los estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y abiertos con vortioxetina para el tratamiento del TDM, en las dosis terapéuticas recomendadas de 5 a 20 mg/día. Los análisis se basaron en 11 ensayos controlados a corto plazo y cinco estudios abiertos a largo plazo.

La seguridad y tolerabilidad se basaron en la naturaleza, incidencia y gravedad de los eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST), parámetros de electrocardiograma (ECG), signos vitales, y valores de laboratorio de seguridad clínica durante el tratamiento agudo.

Los EAST se evaluaron durante los estudios mediante preguntas abiertas, observaciones de investigadores, y reportes de pacientes. La ideación y el comportamiento suicidas se evaluaron con la Escala de Calificación de Gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS).

Los síntomas de interrupción tras la suspensión abrupta del tratamiento con vortioxetina se evaluaron con la Lista de verificación de signos y síntomas emergentes de la discontinuación (DESS).

Los valores de laboratorio de seguridad clínica incluyeron fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma glutamil transferasa, albúmina, calcio, creatinina, glucosa, hemoglobina, hematocrito, potasio, sodio, bilirrubina (total), plaquetas y leucocitos.

La seguridad cardiovascular fue evaluada examinando los cambios en los signos vitales y los parámetros de ECG de los pacientes y mediante un exhaustivo estudio de QT en sujetos sanos. Se controlaron los signos vitales, incluida la presión arterial y el pulso, como parte de las evaluaciones de seguridad en cada estudio clínico. 

En los estudios a corto plazo, 1.817 pacientes fueron tratados con placebo, 3.018 con vortioxetina (5-20 mg/día), 113 con venlafaxina XR (225 mg/día) y 753 con duloxetina (60 mg/día).

> Tasas de suspensión por EAST y el número necesario para dañar (NND). Las tasas de suspensión debidas a EAST en estudios a corto plazo fueron vortioxetina 5 mg 4,5% vs. placebo 3,7%, vortioxetina 10 mg 4,8% vs. placebo 3,8%, vortioxetina 15 mg 7,8% vs. placebo 3,8% y vortioxetina 20 mg 7,1% vs. placebo 3,3%. Según estas tasas, los NND (IC 95%) para vortioxetina fueron 126 (no significativo) (5 mg), 94 (no significativo) (10 mg), 24 (14–99) (15 mg) y 26 (16–69) (20 mg). Para vortioxetina, el EAST más común fueron las náuseas.

> Eventos adversos surgidos del tratamiento. Para vortioxetina, los EAST con una incidencia de más del doble que con placebo fueron náuseas y vómitos. Los EAST con vortioxetina fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de los pacientes informó náuseas durante las dos primeras semanas de dosificación. Durante la tercera semana de tratamiento, la proporción de pacientes que informaron náuseas como nuevo EAST fue de ~2% en todos los grupos de dosis de vortioxetina y 1% en el grupo placebo y posteriormente se mantuvo baja. Las náuseas por vortioxetina fueron transitorias, con una duración media de 9 a 16 días. Los EAST informados por ~5% de los pacientes con vortioxetina fueron: náuseas, cefaleas, mareos, constipación, diarrea, sequedad de boca y fatiga.

> Eventos adversos graves. Su incidencia fue del 0,5% para placebo y del 0,6% para vortioxetina (5-20 mg) sin relación con la dosis o patrón en la naturaleza de los eventos.

> Pensamientos y conductas suicidas. Eventos relacionados con el suicidio (incluyendo ideación suicida, sobredosis intencional, autolesión intencional, conducta autolesiva e intento de suicidio) fueron reportados por 11 pacientes tratados con vortioxetina (0,4%) y seis pacientes tratados con placebo (0,3%), sin diferencias clínicamente relevantes entre grupos.

> Acatisia, manía, hostilidad y agresión. En estudios a corto plazo sobre TDM, la incidencia de acatisia, inquietud e hiperactividad psicomotora fue del 0,6% (placebo), 0,7% (vortioxetina 5-20 mg), 1,8% (venlafaxina XR) y 1,9% (duloxetina). La incidencia de discinesia (incluyendo espasmos musculares y tics) fue del 0,3% (placebo), 0,3% (vortioxetina 5-20 mg), 0% (venlafaxina XR) y 0,3% (duloxetina).

La incidencia de eventos posiblemente asociados con hostilidad/agresión (incluyendo irritabilidad, agitación, agresión, ira, hiperactividad psicomotora, labilidad afectiva, búsqueda de atención, hipomanía, conducta impulsiva, lesiones, laceraciones, manía, paranoia) fue del 2,5% (placebo), 1,6% (vortioxetina), 0% (venlafaxina XR) y 2,1% (duloxetina). Para la vortioxetina, ninguno de estos términos individuales tuvo una mayor incidencia que para el placebo.

> Insomnio. La incidencia de EAST asociados con el insomnio (insomnio inicial, insomnio medio, hiposomnia, trastorno del sueño, disomnia, mala calidad del sueño e insomnio terminal) fue del 4% para placebo, 2-5,1% para vortioxetina, 15,9% para venlafaxina XR y 8,1% para duloxetina.

> Disfunción sexual. La incidencia de EAST asociados con disfunción sexual (disminución o pérdida de la libido, retraso o trastorno de la eyaculación, orgasmo anormal, anorgasmia, alteración de la excitación sexual, eyaculación insuficiente, disfunción eréctil, disminución de la sensación orgásmica, disfunción sexual y sequedad vulvovaginal) fue del 1,6 al 1,8% para la vortioxetina y del 1% para placebo. Para las mujeres, la incidencia fue del 0,6 al 1,1%. para vortioxetina vs. 0,7% para placebo y para los hombres, la incidencia fue del 2,8% al 3,6% para la vortioxetina frente al 1,6% para placebo.

> Síntomas de discontinuación. Tres estudios emplearon la escala DESS para evaluar posibles síntomas de interrupción en pacientes que completaron el tratamiento a corto plazo con vortioxetina. Los resultados son consistentes con la incidencia de EAST informados durante el período de interrupción.

> Peso. Durante el tratamiento a corto plazo, el cambio medio en el peso desde el inicio hasta la semana 6/8 fue similar para el placebo (cambio +0,1 kg) y vortioxetina (cambio de –0,1 a 0,1 kg). La incidencia de un aumento de peso clínicamente significativo (PCS) (incremento del 7% desde el inicio) osciló entre 0% (15 mg) y 1,2% (10 mg) para vortioxetina vs. 0,6% para placebo. La disminución de peso significativa (descenso del 7% con respecto al valor inicial) osciló entre 0,2% (5 mg) y 1,3% (20 mg) para vortioxetina vs. 0,6% para placebo.

> Valores de laboratorio de seguridad clínica. Los cambios medios desde el inicio en los valores hematológicos y bioquímicos clínicos fueron pequeños, sin relevancia clínica y similares en los grupos de placebo y vortioxetina.

> Parámetros cardiovasculares. No hubo cambios clínicamente relevantes a lo largo del tiempo en la presión arterial en pacientes tratados con vortioxetina. Todos los valores medios de los signos vitales estuvieron dentro de los rangos de referencia. Los resultados indican que es poco probable que la vortioxetina afecte la repolarización cardíaca.

En los cinco estudios de extensión, 1313 pacientes fueron tratados con 5 a 10 mg de vortioxetina y 1144 pacientes con 15 a 20 mg, lo que representa 1015 y 775 pacientes-año de exposición, respectivamente, con una exposición media de 52 semanas y 51 semanas. Los EAST más comunes que llevaron a discontinuación fueron náuseas (0,8% y 2,7%), depresión (0,7% y 0,4%), vómitos (0,2% y 1,0%), cefalea (0,2% y 0,7%), aumento de peso (0,2% y 0,5%) e insomnio (0,2 % y 0,5 %) para vortioxetina 5–10 mg y 15-20 mg, respectivamente.

Los EAST comunes (informados por ~5 de los pacientes en cualquier grupo de dosis de vortioxetina) en estos estudios fueron náuseas, cefalea, diarrea, nasofaringitis, ganancia de peso, mareos, eventos relacionados con insomnio, vómitos, constipación e infección del tracto respiratorio superior.

La proporción de pacientes con disfunción sexual durante 52 semanas fue del 1,7% (vortioxetina 5-10mg) y del 2,3% (vortioxetina 15-20mg). No se observaron nuevos tipos de EAST en el tratamiento a largo plazo comparado con el tratamiento agudo con vortioxetina. La incidencia de eventos adversos graves fue del 2,9% para vortioxetina de 5 a 10 mg y del 2,2% para vortioxetina de 15 a 20 mg.

El cambio de peso medio desde los estudios iniciales hasta la última evaluación en los estudios de extensión fue de +0,8 kg (5–10 mg) y +0,7 kg (15–20 mg).  La incidencia de EAST relacionados con enfermedades cardiovasculares fue del 1,8% para hipertensión y 0,9% para el incremento de la presión arterial. Todos los valores medios de los signos vitales estaban dentro de los rangos de referencia.

En los cuatro estudios de TAG a corto plazo, se trataron 609 pacientes con placebo, 453 con vortioxetina 5 mg/día (62,5 pacientes-año de exposición), 308 con vortioxetina 10 mg/día (40,7 años-paciente de exposición) y 154 con duloxetina 60 mg/día.

Las tasas de suspensión debido a EAST fueron vortioxetina 5,0% versus placebo 2,8%. Los EAST que condujeron a la suspensión fueron náuseas, cefalea, irritabilidad, mareos, diarrea, y vómitos versus ninguno en el grupo de placebo.   La incidencia de eventos adversos graves fue del 0,5% para placebo y de 0,1% para vortioxetina (5 a 10 mg) sin efecto de dosis ni patrón en la naturaleza de los eventos.

Durante el tratamiento a corto plazo, el cambio medio del peso desde el inicio hasta la semana 8 fueron similares para placebo y vortioxetina.

Se embarazaron 39 mujeres durante o poco después de suspender el tratamiento en los estudios de farmacología clínica o de TDM. En el grupo de vortioxetina, 13 mujeres tuvieron un aborto electivo, 10 un aborto espontáneo y 13 tuvieron un bebé sano sin defectos de nacimiento o del desarrollo. Para tres mujeres, se desconoció el resultado.

Este análisis de datos compara el perfil de tolerabilidad y seguridad de vortioxetina con placebo en estudios clínicos controlados aleatorios agudos de 6/8 semanas de duración, y su tolerabilidad y seguridad en tratamientos abiertos a largo plazo de hasta 52 semanas.

Los EAST más comunes (incidencia ≥5%) y que ocurren con al menos el doble de frecuencia que la observada con placebo durante 6/8 semanas de tratamiento con vortioxetina fueron náuseas y vómitos. Los efectos de la dosis de vortioxetina se observaron principalmente en las náuseas y vómitos, cuya incidencia se estabilizó a 15 mg/día de vortioxetina.

Los EAST que se encuentran comúnmente con la mayoría de los antidepresivos, como cefalea, sequedad de boca, mareos, constipación, insomnio, somnolencia, fatiga, disfunción sexual e hiperhidrosis se observaron a "niveles de placebo" y no mostraron ningún efecto de dosis. Además, la proporción de pacientes con ideación suicida fue similar en los grupos de placebo y vortioxetina, medida por el C-SSRS e informes espontáneos de pacientes.

El NND para vortioxetina, según el número de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a EAST, fue marcadamente superior (es decir, mejor) para vortioxetina 5 mg y 10 mg que para las referencias activas duloxetina y venlafaxina XR. La vortioxetina tiene un perfil de seguridad cardiovascular comparable al del placebo.  

El tratamiento a largo plazo con vortioxetina en el TDM no resultó en la aparición de EAST que no habían sido vistos durante el tratamiento agudo.  La baja incidencia de alteraciones del sueño con vortioxetina puede atribuirse posiblemente a efectos moduladores en varios receptores. La incidencia de disfunción sexual emergente del tratamiento (DSET) en pacientes tratados con vortioxetina, no fue diferente a la del placebo, y no hubo efecto de la dosis.

La biotransformación de la vortioxetina se produce principalmente en el hígado. La coadministración de vortioxetina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de fluconazol, ketoconazol, litio, diazepam, aspirina, o warfarina. Lo mismo ocurre con la coadministración de etinilestradiol/levonorgestrel u omeprazol/5′-hidroxiomeprazol, aunque puede ser necesario ajustar la dosis cuando se coadministra vortioxetina con bupropión o rifampicina.

No hay ningún efecto clínicamente significativo con una dosis única de vortioxetina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada o insuficiencia renal (enfermedad renal leve, moderada, grave o terminal).

Las limitaciones de este análisis incluyen la exclusión de pacientes con comorbilidad psiquiátrica o física significativa, o con riesgo de conducta suicida, y de una variedad de medicamentos concomitantes. Esto puede reducir la generalización de los hallazgos.

Los EAST durante el tratamiento doble ciego fueron informados espontáneamente y pueden subestimar la proporción de pacientes con eventos adversos. El tratamiento a largo plazo no fue controlado con placebo. La exposición fetal a la vortioxetina fue limitada. No se recomienda vortioxetina para el tratamiento de niños o adolescentes. 

Este análisis indica que la vortioxetina es segura y generalmente bien tolerada en tratamientos a corto y largo plazo.

Algunos de los problemas de tolerabilidad observados con otros antidepresivos, incluida la disfunción sexual, los eventos relacionados con el insomnio, el aumento de peso y los síntomas de interrupción ocurren con una incidencia baja, lo que puede representar una ventaja para la vortioxetina durante el tratamiento a largo plazo.