El trastorno depresivo mayor (TDM) es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes. Se caracteriza por síntomas psicológicos, físicos y conductuales que pueden ser complejos y variar ampliamente entre individuos.

En general, estos pacientes experimentan un período prolongado de mal humor, a menudo acompañado de baja autoestima, pérdida de interés, sentimientos de desesperanza y poca energía.

Ejerce una importante carga para el paciente, con impacto negativo en la calidad de vida relacionada con la salud, deficiencias en múltiples dominios de la función cognitiva, mortalidad prematura debido a una variedad de trastornos físicos y suicidio en aproximadamente 4% al 15% de los pacientes.

Los pacientes con TDM a menudo experimentan deterioro de la función cognitiva en varios dominios, como funcionamiento ejecutivo, velocidad de procesamiento, concentración/atención, aprendizaje y memoria.

Pueden experimentar deterioro cognitivo no sólo antes y durante los episodios depresivos sino también después de la remisión de los síntomas. Estas deficiencias pueden provocar problemas debilitantes como días de trabajo perdidos, bajo rendimiento académico y reducción de la capacidad para realizar las tareas diarias.

El Manual Diagnóstico y Estadístico 5 enumera el deterioro en la cognición (disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisión) como criterio diagnóstico para el TDM.

Muchos estudios clínicos con antidepresivos sugieren que los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) y norepinefrina (ISRN), incluyendo duloxetina y otros antidepresivos como vortioxetina, bupropión y moclobemida, pueden mejorar la función cognitiva en la depresión.

La vortioxetina, un novedoso antidepresivo con actividad multimodal, ha mostrado evidencia de beneficio cognitivo en modelos animales así como en pacientes con TDM.

Numerosos estudios han investigado la función cognitiva en la depresión en una variedad de dominios cognitivos, incluyendo atención, velocidad de procesamiento, función ejecutiva y memoria. Sin embargo, existe evidencia limitada sobre la efectividad comparativa de los antidepresivos sobre los síntomas cognitivos, principalmente debido a la diversidad de herramientas utilizadas en los ensayos clínicos que crean resultados heterogéneos.

El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto comparativo de una variedad de antidepresivos sobre la disfunción cognitiva, medido por el test DSST, en pacientes con TDM a través de una revisión sistemática de la literatura y un meta-análisis en red (MAR). El DSST es la prueba cognitiva más utilizada y validada en neuropsicología.

Se presentan los resultados de la comparación de varias clases y antidepresivos individuales frente a placebo en la mejora de la disfunción cognitiva según lo evaluado en el DSST.

Se eligió el enfoque de evaluación de estudios que evalúan la misma prueba cognitiva, independientemente del dominio cognitivo. Los análisis posteriores y los resultados que se presentan para el MAR se realizaron a partir de ensayos clínicos que utilizaron el DSST.

El DSST es una prueba cognitiva de “lápiz y papel” que evalúa varios aspectos de la función cognitiva que están deteriorados en pacientes con TDM, como función ejecutiva, velocidad de procesamiento, atención y memoria de trabajo. Es sensible al cambio durante el tratamiento eficaz del TDM.

Para evaluar simultáneamente los efectos comparativos de más de 2 tratamientos se realizó un MAR. Un MAR sintetiza comparaciones directas e indirectas en toda una red de tratamientos, permitiendo considerar toda la evidencia disponible en un solo análisis. La variable de resultado fue el cambio medio estandarizado en el DSST desde el inicio hasta el final del estudio.

La revisión se centró en 72 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evaluaron intervenciones farmacológicas, en base a criterios de elegibilidad pre especificados.

Las intervenciones evaluadas en los estudios incluyeron ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o fluvoxamina), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) (duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina o levomilnacipran), inhibidores de la monoaminooxidasa (fenelzina o tranilcipromina), antidepresivos tricíclicos (desipramina, amitriptilina, imipramina, trimipramina o tianeptina), antidepresivos tetracíclicos (mianserina o mirtazapina) o antidepresivos no ISRS/IRSN (agomelatina, bupropión, reboxetina o vortioxetina).

> DSST como medida cognitiva única para la red de desarrollo. Aunque hubo una gran variación en las medidas cognitivas utilizadas en los ECA, el DSST fue el único criterio de valoración cognitivo de los estudios revisados que pudo usarse como prueba de disfunción cognitiva para desarrollar un estado de ánimo homogéneo y una red "estable" de evidencia.

El número total de pacientes en los ECA en los que se realizó el DSST como criterio de valoración cognitivo primario o secundario osciló de 27 a 602, la edad media varió entre 36,6 y 79,6 años, y el porcentaje de hombres entre el 24% y el 58%.

El momento de la valoración del DSST en los estudios varió de 3 a 24 semanas después de la evaluación inicial. Los antidepresivos evaluados fueron IRSN (duloxetina [707 pacientes]), ISRS (citalopram [84 pacientes], escitalopram [54 pacientes], fluoxetina [127 pacientes], sertralina [240 pacientes]), IMAO (fenelzina [28 pacientes]), antidepresivos tricíclicos (ATC) (desipramina [9 pacientes], nortriptilina [102 pacientes]) y no ISRS/IRSN (vortioxetina [725 pacientes]).

Vortioxetina y duloxetina tuvieron la mayor cantidad de sujetos en los que se evaluó la cognición por el DSST. La mayoría (9 de 12) de los estudios incluyeron un control con placebo.

Se realizó una evaluación crítica de los estudios incluidos utilizando criterios de evaluación integrales basados en las recomendaciones de las directrices NICE. Como resultado, se crearon 2 redes para los estudios que utilizan el DSST: una red por clase de droga y otra por tipo de antidepresivo.

> MAR. En el análisis por clases, los ISRS, los IMAO y los ATC mostraron un efecto menor sobre el DSST que el placebo y los ATC mostraron un efecto significativamente peor sobre DSST que el placebo. La vortioxetina y los IRSNs fueron los únicos antidepresivos que mostraron una mejora en DSST frente a placebo, y esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Al comparar antidepresivos individuales vs. placebo, vortioxetina, duloxetina y sertralina mostraron una mejoría en el DSST, siendo la vortioxetina el único antidepresivo que mostró una diferencia estadísticamente significativa.

Las diferencias para duloxetina y sertralina vs. placebo no fueron estadísticamente significativas. Todos los demás antidepresivos demostraron un efecto menor sobre la disfunción cognitiva en comparación con el placebo.

Los 2 antidepresivos más eficaces en términos de mejora en el DSST fueron vortioxetina y duloxetina, pero duloxetina no fue significativamente diferente del placebo. El placebo fue el tercero más eficaz, destacando el hecho de que muchos de los antidepresivos tienen menos impacto en la función cognitiva que el placebo.

El análisis mostró que la vortioxetina era numéricamente más eficaz en términos de cambio en el DSST desde el inicio que todos los otros antidepresivos incluidos en el análisis. La probabilidad de que la vortioxetina tenga un mayor cambio en el DSST desde el valor inicial que todas las demás clases de antidepresivos (incluido el placebo) fue del 97%.

Los efectos de los antidepresivos sobre la función cognitiva aún no se comprenden completamente, pero la FDA ha identificado recientemente la disfunción cognitiva como un objetivo para tratamientos farmacológicos en pacientes con TDM.

Los hallazgos del MAR mostraron que vortioxetina, duloxetina, sertralina y la clase IRSN mejoraron la función cognitiva medida con el DSST vs. placebo, siendo la vortioxetina el único antidepresivo que muestra un efecto estadísticamente significativo frente al placebo.

Todos los demás antidepresivos o clases de antidepresivos incluidos en el análisis no demostraron ningún efecto sobre el DSST. El análisis comparativo mostró que vortioxetina fue más eficaz en términos de cambio en el DSST desde el inicio en comparación con escitalopram y nortriptilina.

El placebo fue el tercero más eficaz, destacando aún más el hecho de que muchos de los antidepresivos tienen menos impacto en el DSST que el placebo.

Estos hallazgos confirman investigaciones previas al mostrar que algunos antidepresivos mejoran la función cognitiva, y también destacan que muchos antidepresivos y clases de antidepresivos pueden tener menos impacto en la cognición que el placebo.

La vortioxetina mostró la mayor mejora en el DSST, lo que está en línea con los resultados de estudios anteriores. Además, el análisis actual mostró que la vortioxetina fue el único antidepresivo que demostró un efecto estadísticamente significativo en la mejoría en el DSST versus placebo.

La mejora estadísticamente significativa de la vortioxetina en el DSST es probable que se deba a su perfil farmacológico único frente a otros antidepresivos. Estos mecanismos incluyen aumento de la neurotransmisión de glutamato y neuroplasticidad en regiones del cerebro como el hipocampo y la corteza prefrontal.

Vortioxetina mejora significativamente la transmisión sináptica excitatoria y la neuroplasticidad en comparación con los ISRS. Además, las mejoras cognitivas con vortioxetina pueden deberse a efectos directos y/o efectos indirectos a través de sistemas serotoninérgicos, noradrenérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e histaminérgicos.

Se necesita más investigación para comprender si las diferencias farmacológicas se traducen en efectos diferentes sobre la cognición.

Es importante destacar que ninguna de las publicaciones anteriores ha evaluado cuantitativamente los efectos comparativos de los antidepresivos y, por lo tanto, este análisis proporciona nuevos conocimientos sobre los efectos de clase.

Existen algunas limitaciones del análisis actual. Hay una falta de  recomendaciones clínicas definidas para el manejo de la disfunción cognitiva en pacientes con TDM, observando una alta variabilidad en la notificación de los resultados cognitivos. También existen limitaciones metodológicas en los estudios con variabilidad en los resultados, dominios, momentos de las evaluaciones, informes de resultados y número de pacientes, impidiendo la generalización de los resultados.

En particular, la vortioxetina y la duloxetina tuvieron la mayor cantidad de pacientes incluidos en los ensayos de la red, mientras que los otros antidepresivos tuvieron muchos menos pacientes. Una de las razones por las que la vortioxetina muestra una diferencia significativa frente a otros antidepresivos (a pesar de los relativamente pocos pacientes en los ensayos de los otros antidepresivos) es el desempeño generalmente pobre de los ISRS y ATC. Estos resultados deben interpretarse únicamente como un efecto sobre el DSST y no deben generalizarse a otras pruebas cognitivas durante la interpretación.

Una limitación importante de los ECA subyacentes es la gran variabilidad de los resultados cognitivos informados. Aunque hay una gran cantidad de estudios que exploran los efectos de los antidepresivos en la cognición, la heterogeneidad de las pruebas cognitivas y los resultados utilizados limitan el análisis que se puede realizar en un meta-análisis.

La ventaja de seleccionar el DSST como prueba cognitiva única para el MAR es que se podrían hacer comparaciones similares entre tratamientos. Se necesitan más investigaciones utilizando otras escalas cognitivas. Además, sería valiosa una mayor investigación sobre los efectos dentro de diferentes subpoblaciones, por ejemplo, en base a la edad y el género.

En resumen, aunque algunos antidepresivos han demostrado mejoras en la función cognitiva en pacientes con TDM, la mayoría de los antidepresivos no han mostrado ningún efecto sobre la cognición.

Al comparar los efectos de un gran grupo de antidepresivos en medidas cognitivas individuales, el DSST indicó que la vortioxetina era el único antidepresivo que ejerció efectos estadísticamente significativos en el DSST entre la línea de base y el seguimiento en comparación con el placebo y todos los demás antidepresivos analizados.

Se necesita más investigación para superar las limitaciones asociadas con la gran heterogeneidad de las medidas cognitivas en el TDM, y los análisis futuros se beneficiarían de una batería de pruebas cognitivas estandarizadas en el TDM.