A doença de Parkinson (DP) afeta os nervos de todo o trato gastrointestinal (GI) e pode provocar uma disfunção gastrointestinal profunda (GIP) que conduz a resultados ruins para os pacientes. 

Os transtornos gastrointestinais comuns em pacientes com DP incluem gastroparesia (GP), constipação e síndrome de supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO).

Em particular, a GP é difícil de ser tratadas devido as limitadas opções disponíveis de medicamentos e as suas precauções, contraindicações e efeitos adversos. Além disso, alguns tratamentos de uso comum podem piorar a DP pré-existente.

Por isso, Barboza e colaboradores (2015) realizaram uma revisão que centralizou as opções de tratamento para GP e SIBO com agonistas de motilina, antagonistas do receptor de dopamina, agonistas de grelina, agonistas muscarínicos, agonistas do receptor 5-HT4, antibióticos, probióticos e formulações a base de ervas como iberogast.

A constipação é caracterizada pela dificuldade em evacuar ou pela ocorrência de menos de três evacuações por semana. Se associa com esforço, evacuação incompleta e fezes duras. O consenso mais recente para o diagnóstico de constipação foi baseado nos critérios ROMA III.

A prevalência da constipação na DP varia de 52 a 65%. Segundo os dados da Amostra do Departamento Nacional de Emergência, as visitas as emergências por constipação têm aumentado em 41,5% nos EUA entre 2002 e 2011. Estas visitas se traduziram em um custo de $1.6 milhões de dólares em 2011.

As taxas de constipação são mais altas em pacientes com DP do que na população em geral (odds ratio [OR] = 2,48; intervalo de confiança [IC] de 95%: 1,49 - 4,11, p = 0,0005). Em alguns pacientes com DP, a constipação pode preceder o desenvolvimento dos sintomas motores da doenã neurológica em até duas décadas.

Embora o diagnóstico de constipação seja clínico, para descartar disfunção neuromuscular do reto ou constipação por trânsito lento, pode-se utilizar testes adicionais como manometria anorretal, cápsula de motilidade sem fio ou estudos com marcadores de Sitz..

Os dois últimos métodos foram usados ​​para documentar constipação de trânsito lento onde pode existir dismotilidade colônica, enquanto a manometria anorretal é realizada em pacientes com causa neurológica de constipação, como na DP ou defecação dissinérgica.

A gastroparesia (GP) é infecção gastrointestinal crônica que afeta o estômago e é definida como retardo no esvaziamento gástrico na ausência de obstrução mecânica. Os sintomas incluem náuseas, vômitos, saciedade precoce, plenitude, distensão abdominal e dor abdominal superior. As causas comuns são idiopáticas, algumas das quais podem ser devidas a infecção viral ou bacteriana anterior (chamada de gastroparesia pós-infecciosa ou dispepsia), diabetes e cirurgia pós-gástrica.

O teste diagnóstico padrão para descartar disfunção motora gástrica na GP é a cintilografia do esvaziamento gástrico. Um exame anormal exige que mais de 10% do conteúdo de uma refeição radiomarcada seja retido no estômago após 4 horas. Estudos diagnósticos adicionais estão disponíveis, como testes de respiração, recentemente aprovados pela FDA nos EUA, e testes de cápsulas de mobilidade sem fio (Smartpill). Esses podem ser realizados em ambiente ambulatorial e eliminam o risco de exposição à radiação.

Foi demonstrado que a gastroparesia contribui para flutuações na resposta à terapia levadopa, usada para tratar a DP. Estas podem afetar a quantidade de concentrações biodisponíveis de levadopa, levando a flutuações nos sintomas motores ou resposta inconsistente aos medicamentos. Portanto, o tratamento do retardo do esvaziamento gástrico pode melhorar essas flutuações e, portanto, os sintomas motores.

A SIBO se associa com um maior número de bactérias no intestino delgado. Com frequência, este crescimento excessivo reflete nas bactérias que se encontram no cólon, que comumente se compõe de bactérias anaeróbicas produtoras de metano.

Como padrão atual, é diagnostificada mediante aspiração jejunal endoscópico identificando > 10⁵ unidades formadoras de colônias/ml de organismos ou teste respiratório com identificação de bactérias produtoras de hidrogênio ou metano.

Os sintomas associados incluem inchaço, dor abdominal, perda de peso, diarreia, prisão de ventre e distensão abdominal. A prevalência exata de SIBO na população em geral é desconhecida e difere dependendo da ferramenta diagnóstica utilizada.

É recomendada com frequência modificações no estilo de vida, como aumentar a ingestão de fibra, água e atividade física. Estas modificações no estilo de vida podem ser benéficas na população em geral, mas se desconhece se serão efetivas em pacientes com DP. Antes de selecionar uma opção de tratamento, deve-se avaliar e tratar as causas secundárias da constipação.

As causas secundárias mais comuns da constipação são a obstrução mecânica, os transtornos endócrinos ou metabólicos e os medicamentos como narcóticos.

Existem múltiplas abordagens para o tratamento da constipação, incluindo medicamentos de venda livre (OTC) e prescritos, como bisacodil, leite de magnésia, lactulose e produtos de sene. Embora existam vários fármacos disponíveis para tratar a constipação, no entanto, a revisão se concentrou apenas nas terapias que foram estudadas em pacientes com DP e constipação.

> Laxantes a granel

As opções de primeira linha para o tratamento de constipação na população em geral são os laxantes formadores de massa que estão disponíveis sem receita e contém psyllium, policarbofilo, dextrina de trigo, metilcelulosa e fibra dietética solúvel. Os suplementos de fibra funcionam aumentando a absorção de líquidos no trato gastrointestinal, o que promove o peristaltismo, aumenta o volume das fezes, a suavidade e a pressão intraluminal.

> Laxantes osmóticos - PEG

O polietilenoglicol (PEG) é um laxante osmótico, também disponível como um produto OTC, conduz a retenção de água no cólon, o que aumenta a frequência das fezes. É utilizado como agente de primeira linha no tratamento da constipação na população geral.

> Ativador do canal de cloreto – lubiprostone

Lubiprostone é um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de constipação crônica e a síndrome do intestino irritável (SII). Ativa canais de cloreto no lúmen intestinal e aumenta a secreção de fluido intestinal, o que melhora a motilidade. Também foi demonstrado que melhora os sintomas de inchaço, prisão de ventre, dor e esforço.

> Agonista peptídico do receptor de guanilato ciclase c – linaclotide

Linaclotide é outro medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de constipação crônica e SII com constipação; no entanto, não foi estudado em pacientes com DP. Este novo fármaco promove a geração de monofosfato de guanosina cíclico que secreta cloreto e bicarbonato no lúmen intestinal, aumentando a secreção de fluido luminal e acelerando o trânsito intestinal.

Em dois estudos randomizados duplo-cegos combinados que avaliaram 1.276 pacientes, 145 ou 290 mcg/dia de linaclotídeo administrado por 12 semanas resultou em movimentos intestinais espontâneos (SBM) mais completos por semana em comparação ao placebo.

A diarreia foi o evento adverso mais comum observado com o uso de linaclotida em comparação ao placebo (14,2 - 16,0% com linaclotida versus 4,7% com placebo). Embora a linaclotida não tenha sido testada na DP, demonstrou ser eficaz no tratamento da constipação e pode ser usada na DP se outras opções não obtiverem sucesso. Além disso, a linaclotida também inibe diretamente a dor, agindo nas fibras C do cólon e pode ser benéfica em pacientes com dor abdominal.

> Agonistas do receptor 5-HT4 da serotonina - mosaprida e prucaloprida

O trato gastrointestinal abriga 95% da serotonina do corpo e a ativação desses receptores estimula o reflexo peristáltico, melhora as secreções intestinais e reduz a hipersensibilidade visceral, o que pode ajudar a tratar a constipação.

Mosaprida e prucaloprida são agonistas do receptor 5-HT4 usados ​​para tratar constipação crônica; no entanto, eles ainda não foram aprovados pelo FDA. A Mosaprida está disponível na Ásia e na América do Sul e a prucaloprida está disponível no Canadá e na Europa.

> IBAT: elobixibat

Elobixibat é um novo medicamento usado para tratar a constipação que funciona como um modulador do transportador ileal de sódio/ácido biliar (IBAT). Inibe parcialmente o transportador ileal de ácidos biliares, levando ao aumento da secreção e motilidade de fluidos pelo aumento da distribuição de ácidos biliares ao cólon.

No geral, as opções terapêuticas para GP são limitadas, e a falta de ensaios bem desenhados existentes também é evidente na literatura sobre DP. Na revisão, os autores discutiram as evidências que apoiam o tratamento da GP na DP e abordaram medicamentos aprovados pela FDA (apenas um), não aprovados, baseados em prescrição, OTC e fitoterápicos que tratam o esvaziamento gástrico retardado na GP.

A identificação da GP é importante na DP, pois pode levar a flutuações nos níveis de levodopa e a um atraso nos picos de levodopa. O tratamento apropriado da gastroparesia pode ajudar a resolver atrasos no início dos medicamentos usados ​​para tratar os sintomas motores da DP. Como não existem tratamentos padrão completamente seguros e eficazes para tratar GP, alguns aspectos específicos do paciente devem ser levados em consideração.

Além disso, os riscos, muitos dos quais são neurológicos, e os seus benefícios devem ser examinados. A primeira consideração de manejo em pacientes com GP inclui recomendações dietéticas que podem ajudar a reduzir os sintomas e melhorar as deficiências nutricionais. Isso inclui refeições pequenas e frequentes, uma dieta pobre em fibras e gorduras, predominantemente líquida, e suplementos proteicos.

Deve-se considerar a identificação e correção de deficiências nutricionais, incluindo zinco, ferro, selênio, ácido fólico, B12, vitamina C e vitaminas A, D, K e E. Para GP mais grave, dieta líquida, sonda de alimentação jejunal , Estimulação elétrica gástrica, nutrição parenteral total ou outras abordagens podem ser necessárias.

Além de melhorar o atraso gástrico no GP, o objetivo do manejo do GP também inclui o controle dos sintomas que podem ou não acompanhar a melhora do esvaziamento gástrico. Desses sintomas, náuseas e vômitos são os mais debilitantes, e vários antieméticos podem ser usados ​​para tratar esses sintomas em pacientes com DP.

Alguns antieméticos comumente usados ​​incluem, mas não estão limitados a, prometazina, clorpromazina, proclorperazina e metoclopramida. Este último pode precipitar o parkinsonismo agudo ou piorar a DP pré-existente, pois é um antagonista dos receptores de dopamina e atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, deve ser evitado em pacientes com a doença neurológica.

> Bloqueadores dopaminérgicos periféricos: domperidona e metoclopramida.

O bloqueio dos receptores periféricos de dopamina presentes no trato gastrointestinal superior melhora a motilidade e acelera o esvaziamento gástrico, aliviando náuseas, vômitos e distensão abdominal causados ​​pela GP.

Os dois agentes mais comumente usados ​​são metoclopramida e domperidona.  o segundo não seja aprovado pelo FDA e não esteja disponível nos Estados Unidos, está disponível mediante receita médica em todo o mundo e até mesmo sem prescrição em outros países.

Uma diferença importante entre a domperidona e a metoclopramida (o único medicamento aprovado pelo FDA para uso em GP nos EUA) é que o segundo atravessa prontamente a barreira hematoencefálica e tem atividade dopaminérgica central. Como a DP piora com o bloqueio da dopamina no SNC, a metoclopramida é contraindicada em pacientes com DP.

> Macrolídeos: azitromicina e eritromicina

A eritromicina e a azitromicina são antibióticos que aumentam as contrações gástricas e demonstraram melhorar o esvaziamento gástrico em pacientes com gastroparesia. Enquanto o segundo é o procinético mais potente disponível,   o primeiro melhora a motilidade gástrica e do intestino delgado.

Embora as evidências atuais apoiem o uso de ambos os medicamentos como procinéticos, eles não são aprovados pelo FDA para o tratamento de GP.

Há controvérsia e preocupação crescente com o uso de azitromicina e eritromicina levando a arritmias cardíacas e morte súbita cardíaca devido a dados de estudos observacionais. No entanto, uma metanálise recente dos estudos não mostrou risco aumentado de mortalidade ou eventos cardiovasculares associados à azitromicina.

> Bloqueador H2 de histamina: nizatidina

Este bloqueador seletivo do receptor de histamina-2 inibe a secreção de ácido gástrico e acredita-se que estimule a motilidade gástrica ao inibir de forma não competitiva a acetilcolinesterase. Doi e colaboradores avaliaram nizatidina 150 mg duas vezes ao dia em um estudo aberto em 20 pacientes com DP administrada por 3 meses e não encontraram diferença significativa no esvaziamento gástrico em comparação com o valor basal.

Eles realizaram uma análise secundária que revelou que a nizatidina encurtou o tempo de esvaziamento gástrico em todos os 9 pacientes com esvaziamento gástrico retardado em comparação com seus valores basais (p < 0,05). Foram observadas melhorias nos sintomas, embora não tenha sido relatado quais sintomas melhoraram.

Além disso, a nizatidina foi bem tolerada e não foram observados efeitos colaterais. A nizatidina também demonstrou melhorar o esvaziamento gástrico em pacientes com dispepsia funcional, um distúrbio gastrointestinal superior semelhante à gastroparesia. A nizatidina está disponível sem receita e pode ser uma opção segura para o tratamento de GP.

> Agonistas da grelina: TZP-101, TZP-102 e RM-131

A grelina é um aminoácido que se liga ao receptor do secretagogo do hormônio do crescimento. É produzido na mucosa gástrica e exerce seus efeitos pró-cinéticos através da aceleração do esvaziamento gástrico no GP. Agonistas dos receptores orais da grelina, TZP-101, TZP-102 e RM-131, foram estudados em pacientes com gastroparesia diabética. TZP-101 e RM-131 melhoraram o tempo de esvaziamento gástrico e TZP-101 e TZP-102 melhoraram os escores do Índice de Sintomas Cardeais de Gastroparesia. No entanto, faltam evidências de sua eficácia na DP.

> Combinação de extratos de ervas - STW5 / iberogast

STW5/Iberogast é uma combinação fixa de nove extratos hidroetanólicos de ervas não disponíveis nos EUA, mas disponíveis sem receita em outros países. Embora tenha mecanismo de ação desconhecido, acredita-se que aumenta as secreções gástricas e intestinais, melhora o trânsito gastrointestinal e a constipação.

O tratamento da SIBO geralmente implica corrigir as causas secundárias e reduzir o conteúdo bacteriano intestinal, assim como a produção de gás. Além dos antibióticos tradicionalmente utilizados, outras opções são os probióticos.

O tratamento da SIBO e GP pode melhorar os sintomas motores da DP. No entanto, o tratamento da condição gástrica é um desafio devido à ausência de ensaios clínicos bem desenhados. A falta de consenso sobre a definição exata de SIBO e os critérios de diagnósticos específicos também complicam seu tratamento.

> Rifaximina

A rifaximina é um antibiótico de amplo espectro que abrange bactérias aeróbicas e anaeróbicas gram-negativas e positivas; portanto, é provável que seja eficaz no tratamento de SIBO.

Ele se liga à RNA polimerase bacteriana dependente de DNA que inibe a síntese de RNA bacteriano. Apresenta baixas taxas de resistência e é pouco absorvido, sendo menos de 0,4% absorvido pelo trato gastrointestinal após administração oral; portanto, está associado a efeitos adversos mínimos.

Ensaios clínicos randomizados de fase III, controlados por placebo, mostraram que um tratamento de 2 semanas com rifaximina mostrou alívio dos sintomas de SII, distensão abdominal, dor abdominal e fezes moles/aguadas em pacientes sem constipação.

Além disso, a rifaximina é o único antibiótico aprovado pela FDA para o tratamento da SII com predominância de diarreia e o antibiótico mais estudado para o tratamento da SIBO. Infelizmente, é muito caro em comparação com outros antibióticos.. O seu uso para o tratamento de SIBO em pacientes com DP é desconhecido até o momento.

> Probióticos e prebióticos.

Os probióticos são bactérias e leveduras vivas que podem ser benéficas no tratamento da SIBO, repovoando o intestino delgado com flora normal e inibindo bactérias anaeróbicas patogênicas produtoras de metano que causam sintomas de SIBO.

Foi demonstrado que os probióticos melhoram as respostas sensoriais e a sinalização no epitélio intestinal, na nutrição e no sistema imunológico, diminuindo as respostas inflamatórias no nível da mucosa e, portanto, melhorando a motilidade. Geralmente são bem tolerados com baixas taxas de efeitos adversos. O uso de filamentos de lactobacilos leva especificamente à melhora dos sintomas em pacientes com SIBO.