Como parte das mudanças fisiológicas normais que acompanham qualquer gravidez, a sensibilidade à insulina aumenta para permitir um aumento no armazenamento de gordura materna. Isso é mediado principalmente pelo lactogênio placentário humano, mas também por estrogênio, progesterona e cortisol.

A medida em que a gravidez avança, há um aumento de 2 a 3 vezes na resistência periférica à insulina, o que conduz um estado de diminuição relativa da sensibilidade a insulina, acompanhado de um aumento correspondente na produção de insulina. Todas estas mudanças fisiológicas estão desenhadas para proporcionar um substrato energético em forma de glicose que atravessa a placenta e supre o feto em desenvolvimento. 

> Diabetes gestacional

O diabetes mellitus gestacional (DMG), resulta essencialmente de uma resposta excretora de insulina inadequada em combinação com a resistência periférica a insulina que ocorre naturalmente na gravidez. As abordagens para o seu diagnóstico variam amplamente, embora os exames de rotina sejam geralmente realizados entre 24 e 28 semanas de gestação.

Em 2013, a Organização Mundial da Saúde (OMS) adotou os critérios do DMG de 2010 da Associação Internacional de Diabetes na Gravidez (IADPSG, por sua sigla em inglês). Os critérios utilizam um teste de tolerância oral a glicose (TTOG) de 2 horas administrando uma dose única de 75g de glicose. Isso contrasta com a abordagem tradicional de 2 etapas de Carpenter e Coustan de realizar um TTOG de 50g de glicose na primeira hora, seguido por um TTOG diagnóstico de 100g de 3 horas, recomendado pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (CAOG).

A tabela 1 resume os 2 tipos de abordagens de detecção e os critérios diagnósticos correspondentes. A abordagem diagnóstica em duas etapas não foi validada em relação à abordagem diagnóstica do IADPSG. Embora o CAOG apoie a utilização da abordagem em duas etapas, reconhece que a abordagem em uma etapa pode ser apropriada para determinadas populações. A American Diabetes Association (ADA) apoia as abordagens de 1 e 2 etapas descritas na Tabela 1 para o diagnóstico de DMG. Independentemente da abordagem utilizada, o DMG é separado em 2 tipos: DMG1, que é tratado com modificações na dieta e atividade física e DMGA2, que requer medicação.

Se o DMG é apenas uma doença do final da gravidez é controverso e precisa ser investigado mais profundamente. Alguns especialistas defendem o teste antes das 24 semanas de gestação para aqueles com fatores de risco como IMC elevado ou histórico da doença, embora nenhum consenso tenha sido estabelecido sobre a critérios diagnósticos no início da gravidez. Se for diagnosticado no início da gravidez de acordo com os critérios da Tabela 1, as pacientes afetadas são designadas como portadores de DM evidente (de acordo com o IADPSG) ou simplesmente rotuladas como portadores de DM gestacional (de acordo com a OMS).

> DM pré-gestacional (DM-1 e DM-2)

O diagnóstico do DM pré-gestacional se baseia nos critérios seguintes da ADA:

• Hemoglobina A1C (HbA1C) ≥ 6,5% ou glicemia em jejum ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
• Glicemia a 2 horas após ingestão ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
• Cetoacidose diabética (CAD) ou sintomas de CAD com glicemia ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

As pacientes com DM-1 não podem aumentar sua secreção de insulina, que é uma resposta necessária durante a gravidez, enquanto as com DM-2 enfrentam resistência a insulina antes da gestação, que piora durante a mesma

A DM-1 se deve a destruição das células B dos ilhotes pancreáticos através de uma resposta mediada pelo sistema imune. Os anticorpos contra essas células podem se encontrar desde 20 anos antes do início clínico da doença.

Enquanto isso, a etiologia da DM-1 é heterogênea. A pré-disposição genética e a resposta a mediadores inflamatórios, assim como fatores ambientais como infecção, má nutrição, microbiota intestinal estressada, resposta tóxica a medicação, ou alguma combinação das mesmas, contribuem para o desenvolvimento da doença. Um fator ou uma combinação de fatores afetam o sistema imune em desenvolvimento, o que resulta em uma resposta anormal aos mediadores inflamatórios.

Uma resposta sinérgica aos fatores de risco ambientais genéticos e epigenéticos resulta em DM-1.

Assim como a DM-1, a DM-2 resulta de uma resposta sinérgica a exposições e fatores de risco ambientais genéticos e epigenéticos. No entanto, os pacientes com DM-2 possuem uma resposta adequada de secreção de insulina com uma maior resistência à mesma. Em última instância, em resposta a este aumento da resistência, há uma perca progressiva da secreção de insulina.

Na verdade, não existe um padrão para o diagnóstico de DM-2 durante a gravidez e as pacientes tradicionalmente não são rotuladas como tal até a confirmação pós-parto. Bentson et al. Desenvolveram um modelo que tem sensibilidade de 80% para prever quais pacientes com diagnóstico de DM durante a gravidez têm maior probabilidade de serem diagnosticadas com DM-2 após o parto.

Este modelo baseia-se numa combinação de indicadores clínicos, tais como níveis de HbA1C, IMC, história familiar de diabetes e diagnóstico precoce de DMG (<24 semanas de gestação). Se validada, esta abordagem pode ajudar nos esforços de prevenção da diabetes entre as pessoas. Com DMG.

As comorbidades como a obesidade e hipertensão possuem um papel no impacto da DM durante a gravidez.

O DM é um fator de risco para as complicações da hipertensão gestacional, e a hipertensão crônica agrava esse risco. O doença metabólica foi associada com um maior risco de infecções e falha na cicatrização de feridas durante a gravidez como ocorre nas mulheres não grávidas.

Os níveis de glicose em pacientes com DM também são mais erráticos durante a gestação, com os níveis de pico de glicose tradicionalmente mais altos e níveis mínimos de glicose mais baixos, respectivamente. Os níveis mínimos de glicose mais baixos desencadeiam um maior risco de CAD com um limiar de glicose mais baixo para desencadear esta complicação.

Os problemas da saúde pública associados com o DM durante a gravidez incluem piores resultados nas pacientes afetadas que estão socialmente desfavorecidas. Além disso, o DMG se correlaciona com risco de doença cardiovascular e metabólica a longo prazo nas grávidas e em sua descendência. Um bom controle de glicose deve diminuir este efeito, embora que atualmente se desconheça o impacto do tratamento durante a gravidez na saúde metabólica a longo prazo da descendência.

Em geral, a DM durante a gravidez foi associada com um risco de 2 a 5 vezes maior de anomalias fetais, morte fetal e morte neonatal, com 50% dos bebês experimentando complicações como prematuridade ou macrossomia. Existe um maior risco de aborto espontâneo e anomalias estruturais na gestação por diabetes pré-gestacional.

O mal controle glicêmico foi associado com um maior risco de aborto espontâneo e anomalias importantes. Os riscos de anomalias são completos e multifatoriais. As anomalias do crescimento também podem afetar a gestação seja por DMG ou DM pré-gestacional.

Por exemplo, a HbA1C no primeiro trimestre é um bom preditor de macrossomia fetal, assim como o índice glicêmico da dieta (calculado com base na ingestão de carboidratos) e a carga glicêmica no início da gravidez, mas não se sabe exatamente por que isso acontece.

Sabe-se que a hiperinsulinemia fetal se desenvolverá precocemente na gravidez se exposta a uma carga elevada de glicose, resultando num fenómeno exagerado de roubo de glicose fetal e macrossomia, o que explica porque mesmo um bom controlo glicémico materno no terceiro trimestre ainda pode estar associado a problemas fetais e macrossomia. A hiperinsulinemia aumenta a atividade da lipase lipoproteica, resultando em aumento da incorporação lipídica nos adipócitos fetais.

A macrossomia, definida como peso ao nascer superior a 4.500g, correlaciona-se com o grau de controle diabético durante a gravidez; no entanto, é difícil separar isso da obesidade, que está frequentemente associada ao DM.

A condição impõe risco aumentado de lesões no nascimento, parto cesáreo, hemorragia pós-parto e trauma materno, bem como morbidade e mortalidade perinatal geral. O risco de crescimento fetal acelerado persiste mesmo na presença de doença microvascular, mas gestações diabéticas complicadas por doença vascular grave doença e/ou pré-eclâmpsia têm um risco associado de restrição de crescimento intrauterino (RCIU).

> Pré-concepção

As principais causas atuais de morte perinatal na gravidez complicada por DM-1 ou DM-2 é a mal formação fetal, e o nível de controle da glicemia durante o período de pré-concepção se correlaciona diretamente com o risco de mal formação.

Dado que a maioria das gravidez não são planejadas é fundamental educar as pacientes sobre a DM em relação à importância de um bom controle glicêmico; esta abordagem não só diminui os riscos numa futura gravidez, mas também está correlacionada com melhores resultados globais para os pacientes.

A insulina é o tratamento médico de primeira linha para o DM durante o período prévio da concepção e durante a gestação.

Nem a insulina nem os análogos de insulina introduzidos no final da década de 1990 atravessam a placenta.

A metformina é o agente hipoglicemiante oral mais estudado e não foi encontrado aumento de anomalias fetais. A gliclazida é uma sulfonilureia para pacientes com DM-2, mas os dados de segurança sobre seu uso na gravidez são limitados. Contudo, um pequeno estudo que comparou a gliclazida com a metformina não mostrou qualquer diferença na hipoglicemia, anomalias fetais ou peso ao nascer. Devido aos dados de segurança limitados, recomendou-se a descontinuação da gliclazida antes da administração.

> Tratamento médico antes do parto

Como resultado do risco aumentado de complicações hipertensivas em pacientes grávidas com DM, recomenda-se aspirina em baixas doses (81 mg por dia) após 12 semanas de gestação, idealmente começando entre 13 e 16 semanas e continuando até o parto.

Para pacientes com DMG, os riscos gerais incluem risco de 30% de parto cesáreo, 50% de hipertensão, 70% de prematuridade e 30% de macrossomia.

O tratamento do DMG para alcançar o controle glicêmico diminui o risco de distocia de ombro, macrossomia, cesariana e hipertensão. Portanto, recomenda-se a triagem universal entre 24 e 28 semanas de gestação para permitir um tempo razoável para iniciar o tratamento para controle glicêmico. Um terço dos pacientes com DMG necessitará de medicamentos para controle adequado da glicose. A ADA e a CAOG recomendaram a insulina como medicação de primeira linha para aqueles que necessitam de tratamento.

Metade dos pacientes com DMG tratados com agentes hipoglicemiantes orais, como glibenclamida ou metformina, atingiram um controle adequado da glicose e, em seguida, necessitaram de uma mudança para insulina.

Para pacientes com DM-2 que foram tratadas com metformina antes da gravidez, recomendou-se descontinuar a metformina pelo menos durante o primeiro trimestre. Uma exceção a esta abordagem é quando a resistência à insulina de um paciente é tão grave que são necessárias grandes quantidades de insulina, e a adição de metformina é considerada razoável após aconselhamento do paciente sobre os riscos.

> Atenção pré-natal adicional

Uma abordagem da equipe multidisciplinar para o atendimento de gestantes com DM é ideal e incluiu educador em diabetes certificado, endocrinologista, nutricionista, obstetra e neonatologista; no entanto, muitas vezes não é viável. A telemedicina tem sido extremamente útil nesta abordagem.

A ultrassonografia deve ser realizada no primeiro trimestre não apenas para datar e avaliar a viabilidade, mas também para detectar anormalidades que possam ser observadas nesse período (por exemplo, aumento da transluscência nucal, anencefalia, defeito na parede abdominal anterior). Isto deve ser seguido por um exame anatômico detalhado aproximadamente com 20 semanas de gestação e ecocardiografia fetal entre 22 e 24 semanas de gestação.

Avaliar o crescimento fetal com ultrassonografia é um desafio, principalmente na presença de obesidade, quando a sensibilidade das estimativas de peso varia em até 20%. O volume fracionado da coxa em 3D seria o melhor preditor dos estoques de gordura corporal neonatal naqueles com suspeita de macrossomia fetal, mas essa técnica não está amplamente disponível fora dos centros médicos acadêmicos.

A ressonância magnética fetal é mais específica, mas não mais sensível que a ultrassonografia 2D na previsão de macrossomia e é muito mais cara. Portanto, os neonatologistas precisam compreender as limitações das avaliações pré-natais do peso fetal e que a única medida verdadeira para macrossomia será a avaliação/medição do recém-nascido.

A frequência de avaliação do crescimento fetal nas gestações complicadas por DM foi baseada na opinião de especialistas; alguns recomendaram monitoramento seriado (a cada 3 a 4 semanas) se medicamentos como insulina ou metformina forem necessários, independentemente de a paciente ter DMG, DM evidente ou DM pré-gestacional, embora essa abordagem muitas vezes não seja prática em áreas com poucos recursos. Para pacientes com DMG que não necessitam de medicação, a recomendação atual é a ultrassonografia do crescimento no terceiro trimestre.

As recomendações para vigilância pré-natal também variam para pacientes grávidas com DM. A abordagem mais comum é realizar testes pré-natais a partir da 32ª semana de gestação para aquelas que necessitam de medicação para controle da glicose; isso é conseguido com testes sem estresse quinzenais ou perfis biofísicos semanais. Para pacientes com DMG que não necessitam de medicação, a avaliação pré-natal apenas para esse diagnóstico não é recomendada.

O objetivo das pacientes grávidas com DM é evitar CAD e hipoglicemia, que levam a riscos substanciais para a gestante e para o feto em desenvolvimento. Tradicionalmente, recomenda-se que pacientes com DM-1, DM-2 ou DMG obtenham uma medição de glicemia em jejum e uma medição de glicose pós-prandial de 1 a 2 horas por punção digital todos os dias com os seguintes objetivos:

• Glicemia em jejum = 70–95 mg/dl (3,9–5,3 mmol/l)
• Glicemia 1 hora pós-prandial = 110–140 mg/dL (6,1–7,8 mmol/L), ou
• Glicemia 2 horas pós-prandial = 100–120 mg/dL (5,5–6,6 mmol/L)

O tipo de insulina utilizada durante a gravidez depende da experiência e preferência do médico e inclui uma abordagem de injeção subcutânea de mistura dividida ou uma bomba de insulina. É necessário validar a segurança e a eficácia dos análogos de insulina e das preparações concentradas de insulina mais recentes.

A monitorização contínua da glicemia, com um intervalo alvo de glicose de 63–140 mg/dL (3,5–7,8 mmol/L) com mais de 70% das medições no intervalo alvo, parece promissora para utilização durante a gravidez. No entanto, isso não está disponível de forma regular ou fácil até o momento. Um recente ensaio clínico randomizado controlado que comparou o monitoramento contínuo versus monitoramento de glicose capilar em pacientes grávidas com DM-1 mostrou que o monitoramento contínuo aumentou a porcentagem de tempo em que a glicemia esteve na faixa alvo e reduziu complicações neonatais (redução de 50% na macrossomia, internações em UTIN e hipoglicemia neonatal).

Para gestantes com DM candidatas ao uso de corticosteroides antes de 34 semanas para melhorar a maturidade pulmonar fetal, é importante observar que esse medicamento pode resultar em hiperglicemia grave, mesmo que o controle da glicemia seja bom.

A epigenética está implicada na exposição intrauterina à hiperglicemia, o que pode afetar a saúde metabólica a longo prazo de crianças nascidas de gestações complicadas por DM. O DM pode alterar os genes envolvidos em vias essenciais para a embriogênese, incluindo estresse oxidativo, apoptose, metabolismo do folato e proliferação. Com o estresse oxidativo, há um desequilíbrio entre o óxido nítrico e as espécies reativas de oxigênio, levando a um risco aumentado de desenvolvimento de anormalidades no feto. O estresse oxidativo danifica diretamente o DNA, causando oxidação de lipídios/proteínas.

As evidências sugeriram que a exposição ao tabagismo, certas infecções e desreguladores endócrinos (discutidos abaixo) podem levar a uma programação de desenvolvimento no feto que leva à obesidade e ao DM-2 mais tarde na vida. Na verdade, as modificações epigenéticas da metilação do DNA e as interações do microRNA têm tem sido incidentalmente associada à obesidade e ao DM-2. Intervenções como dieta e exercícios podem reverter mudanças epigenéticas e, assim, afetar as gerações futuras.

Um desregulador endócrino é uma substância que pode interferir na ação de um hormônio, com 15 desses desreguladores definidos até o momento. Os exemplos incluem o bisfenol-A (BPA) e os ftalatos, que são contaminantes de alimentos e água encontrados em plásticos que são facilmente absorvidos e podem aumentar o risco de obesidade e DMG. O mecanismo exato não é conhecido, definido, mas parece perturbar as células adiposas e células B das ilhotas pancreáticas, causando disfunção e danos transgeracionais. Os desreguladores endócrinos alteram o desenvolvimento, a imunidade, o metabolismo e o comportamento dos órgãos.

Eles interferem no desenvolvimento do epigenoma do feto, resultando em condições como obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares mais tarde na vida. Eles também afetam a saúde da placenta na gravidez atual, representando um risco de DMG, pré-eclâmpsia e RCIU.

Uma criança que foi exposta a desreguladores endócrinos no útero pode apresentar risco aumentado de disfunção cognitiva e distúrbios de déficit de atenção.

A exposição ao arsênico durante a gravidez tem sido associada ao DMG, mas as evidências não apontam claramente para um impacto adverso na resistência à insulina pós-parto da função das células B das ilhotas pancreáticas. Foi demonstrada uma associação entre a exposição ambiental ao fenol e parabeno e o DMG, mas o impacto de uma mistura desses produtos químicos nas exposições não foi claramente delineado.

Em resumo, o impacto epigenético da DM na gravidez inclui o aumento da incidência de obesidade infantil, resistência à insulina/diabetes e problemas neurocognitivos na descendência, o que parece estender-se a todas as formas de DM que complicam a gravidez. As alterações epigenéticas são modificáveis ​​e reversíveis, pois não alteram a sequência inata do DNA, mas sim a forma como uma sequência de DNA é lida pelo corpo e como os genes são expressos. Esta é uma área de investigação ativa, bem como uma oportunidade para modificar resultados e melhorar a saúde durante a gravidez.

Tabela 1. Critérios para o diagnóstico de DMG

Tabela 2. Manejo clínico de pacientes com diabetes pré-concepcional ou DM manifesto durante a gestação

A prevalência do diabetes mellitus como complicação da gravidez continua a aumentar em todo o mundo, com fatores ambientais desempenhando um papel importante.

Devido aos problemas que o diabetes gestacional pode gerar na gestante e no feto em desenvolvimento, bem como às consequências de curto e longo prazo na criança após o nascimento, é fundamental manter um bom controle dos níveis de glicose no sangue durante todo o período gestacional e aplicar o tratamento apropriado conforme necessário. Porém, não se deve esquecer que a ação mais importante é a prevenção desta condição no período pré-concepcional, a fim de otimizar a saúde da gestante e proteger seus filhos.