Existe evidência emergente de uma associação bidirecional entre a demência, particularmente a de Alzheimer (DA), e a epilepsia. A superposição nos padrões de degeneração neuronal no circuito do hipocampo pode explicar a piora progressiva da cognição e da memória em ambas as condições.

Estudos prévios mostraram um risco 2 a 10 vezes maior de convulsões em pacientes com demência e um maior risco de demência nos que tiveram epilepsia.

Porém, o papel da epileptogênese segue sem estar claro. Dado ao aumento da expectativa de vida da população, entender o vínculo epidemiológico entre as duas condições é de grande importância para a saúde pública.

Os autores avaliaram a incidência de demência e epilepsia no Framingham Heart Study (FHS), um grande coorte baseada na população, para determinar a influência de cada condição com risco de desenvolver outra doença e avaliar fatores modificadores potenciais.  O FHS ofereceu vigilância prospectiva da demência e realizou uma revisão rigorosa dos estudos e registros médicos disponíveis para identificar retrospectivamente os casos de epilepsia. 

O FHS é um estudo longitudinal em curso que foi iniciado em 1948 com a inscrição de 5.209 participantes (coorte Gen 1) para investigar prospectivamente fatores de risco cardiovasculares. Em 1971, a descendência da coorte e seus cônjuges (n=5124) se desenvolveram na coorte de descendentes (Gen 2). A vigilância de ambas é baseadas em controles a cada 2 e 4 anos, respectivamente.

O FHS administra formulários de vigilância em cada controle, e tem acesso a registros médicos de consultas ambulatórias, hospitalares e de urgências. Para identificar os casos de epilepsia, realizou-se um screening em ambas as coortes utilizando (1) revisão de registros para qualquer condição neurológica realizados como parte do estudo de acidentes cerebrovasculares (AVC) e demência ou antecedentes de condições com alto risco de convulsões, (2) autoinformação de convulsões ou síncope no questionário de cada controle, (3) códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID-9) associados com epilepsia, convulsões/crises epiléticas, síncope ou perca de consciência, e (4) uso de antiepiléticos (AE).

Após revisão de consenso, os casos foram julgados como (1) definitivo, (2) provável ou (3) epilepsia suspeita; (4) convulsão única definitiva/provável/suspeita não provocada; (5) convulsão sintomática aguda; (6) sem epilepsia ou convulsões; ou (7) casos com dados insuficientes para chegar a um diagnóstico baseado na definição de epilepsia da Liga Internacional Contra a Epilepsia. Os casos de demência atendem aos critérios do DSM-IV.

Um desenho de caso-controle foi usado para investigar casos de epilepsia após o diagnóstico de demência. Cada caso confirmado da síndrome de deteriorização da memória foi pareado no ano do diagnóstico (ano de correspondência) com 3 controles da mesma coorte (Gen 1 ou Gen 2) e do mesmo sexo, que não apresentavam a coença naquele ano e tinham menos de 2 anos de idade. anos após a idade do caso correspondente.

O acompanhamento da epilepsia foi até 2016, com casos acompanhados até um ano após o diagnóstico e controles acompanhados até o último ano sem epilepsia conhecida. Cada caso de epilepsia foi comparado no ano do diagnóstico (ano correspondente) com 3 controles da mesma coorte (Gen 1 ou Gen 2) e do mesmo sexo, que não tinham epilepsia naquele ano e era até dois anos mais velho do que a idade de seu correspondente.Os casos de demência foram acompanhados até um ano a partir do diagnóstico e os controles até pelo menos 65 anos de idade ou/e até o último ano conhecido sem demência. Casos de epilepsia foram comparados entre os participantes, . Os modelos foram ajustados para educação e presença do alelo APOE e4 (APOE4), e a modificação do efeito por idade, sexo, APOE4 e nível educacional foi investigada.

Um total de 4.906 participantes foram acompanhados até pelo menos 65 anos de idade e tinham informações sobre epilepsia e demência. Houve 888 casos de demência (815 rastreados para epilepsia) e 90 de epilepsia (43 rastreados para demência após os 65 anos).

Entre os pacientes com demência rastreados para epilepsia, havia 3 controles pareados por coorte, sexo e idade para cada um dos 660 casos de demência (78% tipo DA, 10% demência com corpos de Lewy [MBD], 5% vascular demência [VaD], 1% demência frontotemporal [FTD] e 6% outros) para um total de 2.640 participantes.

Houve 58 casos de epilepsia durante o acompanhamento, 2,9% naqueles com demência prevalente e 2% entre os controles sem demência. Não foram observadas interações significativas entre demência e idade, sexo, APOE4 ou nível de escolaridade em seu efeito na epilepsia. A exclusão de participantes com demência e acidente vascular cerebral e seus controles mostraram um risco ligeiramente aumentado de epilepsia subsequente.

Os 43 pacientes com epilepsia e avaliação cognitiva disponível foram pareados com 3 controles sem epilepsia por sexo, idade e coorte, para um total de 172 participantes. Houve 51 casos incidentes de demência no acompanhamento (84% com tipo DA), 18 (41,9%) entre pacientes com epilepsia e 33 (25,6%) entre controles. Não foram observadas interações significativas entre a condição médica e idade, sexo ou APOE4 em seu efeito na demência. A análise de sensibilidade limitada a casos de epilepsia de causa desconhecida produziu resultados semelhantes.

Uma interação significativa foi encontrada entre epilepsia prevalente e educação em seu efeito sobre a demência.

Quase metade dos participantes (n = 80) não tinha escolaridade além do ensino médio; destes, 29 desenvolveram demência, e a epilepsia não aumentou significativamente o risco de demência em comparação com controles sem epilepsia. Entre os 90 participantes com nível de escolaridade superior, 22 desenvolveram demência, e a epilepsia foi associada a um risco quase 5 vezes maior de desenvolver demência vs controles com o mesmo nível educacional.

Em uma análise posterior, ao excluir a suspeita de epilepsia e crises únicas não provocadas, a associação entre as duas condições mostrou um tamanho de efeito idêntico, mas com um intervalo de confiança mais amplo. O mesmo aconteceu entre os participantes com demência prevalente quando casos suspeitos de epilepsia/convulsão foram excluídos.

O estudo proporcionou provas sólidas de que a epilepsia e a demência se interrelacionam, e que os pacientes têm o dobro de risco de desenvolver uma das condições na presença de outra.

As convulsões epiléticas são mais comuns em pacientes com demência, com um risco 2 a 10 vezes maior na DA, mas também na demência vascular, na corporal de lewy, na associada com síndrome de Down, e na frontotemporal. O agravamento da síndrome de deterioração da memória foi relacionado com um maior risco de convulsões, mas a duração e a idade de início produziram dados conflitantes. Os achados respaldaram um risco quase dobrado de desenvolver epilepsia depois do diagnóstico de demência.

A proporção dos pacientes com DA que teve ao menos uma convulsão não provocada varia entre 1,5% e 64% em diferentes estudos hospitalares prospectivos e retrospectivos. As taxas mais baixas observadas no estudo refletiram diferenças nos métodos de adjudicação de casos de epilepsia/convulsão, desenho do estudo, métodos de vigilância da demência e composição racial das populações do estudo. Os participantes da FHS foram predominantemente caucasianos, mas uma taxa maior de convulsões foi encontrada entre os pacientes negros.

O mecanismo que conduz a epileptogênese na demência não está bem definido. Em camundongos, a deposição excessiva de peptídeo β-amilóide (Aβ) está associada à perda neuronal e hiperexcitabilidade do hipocampo, plasticidade sináptica prejudicada e geração de atividade epileptiforme interictal que pode preceder o declínio da memória.

Em humanos, a epileptogenicidade amiloide direta é apoiada por observações de risco muito alto de convulsões em pacientes com DA de início precoce secundária a mutações autossômicas dominantes na proteína precursora amilóide (APP), presenilina 1 (PSEN1) e, em menor grau, presenilina 2 (PSEN2).

O alelo APOE4 também foi associado à epilepsia de início tardio, mesmo em pessoas sem demência, bem como à epilepsia pós-traumática. Além do efeito modulador que a proteína tau exerce sobre a excitotoxicidade amilóide, parece haver toxicidade proepiléptica direta, pois convulsões também são observadas em tauopatias sem deposição de amilóide (DFT).

Embora o risco de convulsões na demência tenha sido extensivamente estudado, muito poucos estudos relataram o risco de demência em pacientes com epilepsia. Em um estudo holandês, uma história de epilepsia mostrou um risco moderado de desenvolver demência. Esse resultado foi semelhante ao aumento de risco de 2 vezes observado no presente estudo, mas a interação com o nível de escolaridade foi relatada pela primeira vez. Entre os participantes mais educados, o risco de demência foi quase 5 vezes maior naqueles com epilepsia vs controles.

Um estudo recente de Horvath et al., (2018) mostrou que o ensino superior foi associado a um risco aumentado de convulsões comórbidas, um achado que pode estar associado a uma doença mais avançada no diagnóstico de demência entre os mais educados. Uma possível explicação é que os pacientes com maior nível educacional tenham um alto grau de DA ou patologia neurodegenerativa antes de apresentar sintomas cognitivos evidentes e que isso leve a convulsões antes da demência clínica. Mais estudos são necessários para examinar o efeito da dose de educação sobre o risco de demência em pessoas com epilepsia.

Há evidências crescentes de que a epilepsia pode coexistir em certos indivíduos nos estágios iniciais da demência e acelerar seu processo.

Em um estudo retrospectivo que examinou a prevalência de convulsões criptogênicas de início adulto antes da manifestação clínica da DA, descobriu-se que as convulsões começaram 4,6 anos antes do início dos sintomas cognitivos e declínio cognitivo 3,6 anos antes em comparação com aqueles com DA sem convulsões. As evidências também sugeriram que esse efeito deletério pode ser parcialmente revertido por certos medicamentos, como o levetiracetam, que foi associado a um melhor desempenho cognitivo em pacientes com DA e convulsões vs. lamotrigina e fenobarbital, apesar do controle semelhante das crises.

O estudo foi um dos poucos ensaios prospectivos de base populacional a demonstrar uma ligação bidirecional entre demência e epilepsia. Um método rigoroso foi usado para definir casos de epilepsia de início recente, excluindo crises sintomáticas agudas, que são consideradas uma consequência de distúrbios metabólicos agudos, bem como outras crises que mimetizam. A análise de sensibilidade após a exclusão de casos suspeitos mostrou risco idêntico ao observado no modelo primário em ambas as direções de associação.

Ao investigar a associação, um possível fator de confusão foi a presença de acidente vascular cerebral, que é um fator de risco para ambas as condições. No estudo, apesar do maior número de AVC entre os participantes com demência e seus controles, apenas 3 tiveram epilepsia subsequente. Portanto, análises de mediação adicionais não puderam ser conclusivas, mas análises de sensibilidade excluindo aqueles com demência e acidente vascular cerebral mostraram resultados semelhantes. Outra limitação foi que os possíveis efeitos das drogas antiepilépticas no diagnóstico de demência não foram levados em consideração. Estudos anteriores mostraram uma associação entre o uso desses medicamentose demência, mas sem um nexo causal comprovado.

Potenciais fatores de confusão incluíram a indicação subjacente para o uso desses fármacos, que pode ser o determinante da demência, ou que algumas dessas indicações realmente refletiram sintomas de demência precoce. A frequência de convulsões, que está associada a piores resultados cognitivos, não foi coletada para casos de epilepsia e, portanto, os pesquisadores não avaliaram se há um efeito da carga de convulsões na associação positiva entre epilepsia e demência posterior. Por fim, a FHS concentrou-se em uma população predominantemente caucasiana, o que limitou a aplicabilidade desses resultados a outras populações.

Compreender a epidemiologia da epilepsia e da demência pode ajudar a moldar as políticas de saúde e reduzir o ônus da doença. Mais estudos são necessários para definir a existência de uma associação causal bidirecional entre as duas entidades ou se mecanismos fisiopatológicos subjacentes compartilhados causam ambas.