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Un viaje científico que se llevó a cabo durante décadas en la Universidad de Duke ha encontrado una nueva estrategia antibiótica para derrotar a las bacterias gramnegativas como Salmonella, Pseudomonas y E. coli, las culpables de muchas infecciones del tracto urinario (ITU). La molécula sintética funciona rápido y es duradera en las pruebas con animales.

Funciona al interferir con la capacidad de una bacteria para producir su capa lipídica externa.

"Si interrumpe la síntesis de la membrana externa bacteriana, la bacteria no puede sobrevivir sin ella", dijo el investigador principal Pei Zhou, profesor de bioquímica en la Escuela de Medicina de Duke. "Nuestro compuesto es muy bueno y muy potente".

El compuesto, llamado LPC-233, es una molécula pequeña que ha demostrado ser eficaz para destruir la biosíntesis de lípidos de la membrana externa en todas las bacterias gramnegativas contra las que se probó. Los coautores de la Universidad de Lille en Francia lo probaron contra una colección de 285 cepas bacterianas, incluidas algunas que eran altamente resistentes a los antibióticos comerciales, y resultó efectiva. Y funciona rápido. "LPC-233 puede reducir la viabilidad bacteriana en 100.000 veces en cuatro horas", dijo Zhou.

El compuesto también es lo suficientemente tenaz como para sobrevivir hasta el tracto urinario después de la administración oral, lo que puede convertirlo en una herramienta vital contra las infecciones persistentes del tracto urinario (ITU).

Las pruebas realizadas a altas concentraciones del compuesto mostraron "tasas extremadamente bajas de mutaciones de resistencia espontáneas en estas bacterias", según un artículo que describe los hallazgos, que aparece el 9 de agosto en Science Translational Medicine.

En estudios con animales, el compuesto tuvo éxito cuando se administró por vía oral e intravenosa o se inyectó en el abdomen. En un experimento, los ratones que recibieron lo que debería haber sido una dosis fatal de bacterias resistentes a múltiples fármacos fueron rescatados por el nuevo compuesto.

La búsqueda de este compuesto tomó décadas debido a la especificidad y seguridad requerida de la molécula sintética.

Zhou le da crédito a su difunto colega, el expresidente de bioquímica de Duke, Christian Raetz, por iniciar la búsqueda hace décadas. "Pasó toda su carrera trabajando en este camino", dijo Zhou. "El Dr. Raetz propuso un modelo conceptual para este camino en la década de 1980, y le tomó más de dos décadas identificar a todos los jugadores", dijo Zhou.

El objetivo del nuevo fármaco es una enzima llamada LpxC, que es la segunda enzima en la "vía Raetz" y es esencial para producir lípidos en la membrana externa de las bacterias gramnegativas.

Raetz se unió a Duke como presidente de bioquímica en 1993 después de que su trabajo en este camino en Merck & Co. no logró producir un candidato clínico exitoso. El antibiótico de Merck funcionó, pero solo contra E. coli, por lo que no era comercialmente viable y la compañía farmacéutica lo abandonó. "De hecho, me reclutó en Duke para trabajar en esta enzima, inicialmente solo desde la perspectiva de la biología estructural", dijo Zhou, quien llegó a Duke en 2001.

Zhou y Raetz habían resuelto la estructura de la enzima LpxC y revelado detalles moleculares de algunos inhibidores potenciales. "Nos dimos cuenta de que podíamos modificar el compuesto para hacerlo mejor", dijo Zhou. Desde entonces, Zhou ha estado trabajando con su colega, el profesor de química de Duke, Eric Toone, para fabricar inhibidores de LpxC más potentes.

El primer ensayo en humanos de los inhibidores de LpxC fracasó debido a la toxicidad cardiovascular. El enfoque del trabajo posterior del grupo de Duke fue evitar los efectos cardiovasculares mientras se mantenía la potencia del compuesto.

Trabajaron en más de 200 versiones diferentes del inhibidor enzimático, siempre buscando una mayor seguridad y más potencia. Otros compuestos funcionaron en diversos grados, pero el compuesto número 233 fue el ganador.

LPC-233 encaja en un punto de unión en la enzima LpxC y evita que haga su trabajo. "Se ajusta de la manera correcta para inhibir la formación de lípidos", dijo Zhou. "Estamos bloqueando el sistema". Además de su durabilidad, el compuesto funciona mediante un notable proceso de dos pasos, dijo Zhou. Después de la unión inicial a LpxC, el complejo enzima-inhibidor cambia un poco su forma para convertirse en un complejo aún más estable.

El tiempo de vida de la unión del inhibidor en este complejo más estable es más largo que el tiempo de vida de las bacterias. "Creemos que eso contribuye a la potencia, ya que tiene un efecto semipermanente sobre la enzima", dijo. "Incluso después de que el cuerpo metaboliza el fármaco no unido, la enzima aún se inhibe debido al proceso de disociación del inhibidor extremadamente lento", dijo Zhou.

Se están presentando múltiples patentes sobre la serie de compuestos, y Toone y Zhou han cofundado una compañía llamada Valanbio Therapeutics, Inc. que buscará socios para llevar LPC-233 a través de ensayos clínicos de fase 1 para evaluar la seguridad y la eficacia en humanos. "Todos estos estudios se realizaron en animales", dijo Zhou. "En última instancia, la seguridad cardiovascular debe probarse en humanos".

La síntesis a gran escala de LPC-233 fue realizada por primera vez por David Gooden en la instalación de síntesis de moléculas pequeñas de Duke. Vance Fowler y Joshua Thaden (Escuela de Medicina de Duke), Ziqiang Guan (Bioquímica) e Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) ayudaron con estudios in vivo, espectrometría de masas y análisis farmacocinéticos.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), el Centro de Biotecnología de Carolina del Norte (2016-TEG-1501) y una subvención básica del Centro Integral del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (P30CA014236).