O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune heterogênea com curso clínico e prognóstico variáveis. Seus sinais e sintomas podem ser sutis ou marcantes, afetar um ou vários sistemas orgânicos e mudar com o tempo, tornando-se uma doença de difícil diagnóstico.

As manifestações típicas incluem erupções cutâneas, incluindo erupção malar em "asa de borboleta", artrite, pleurisia e serosite, alopecia e nefrite lúpica.

Frustrantemente para médicos e pacientes, a resposta ao tratamento pode ser variável e difícil de prever. Essa heterogeneidade provavelmente deriva de uma complexa desregulação imune que resulta na patogênese da doença.

No nível celular, esse processo é conduzido por interações entre os sistemas imunes adaptativos e inatos que levam à regulação positiva de citocinas, ativação do complemento, deposição de complexos imunes e, finalmente, inflamação e dano tecidual.

O diagnóstico precoce do LES é crucial para evitar surtos e os danos teciduais resultantes.

É importante ressaltar que o caminho para o LES começa antes que a doença se manifeste clinicamente. Autoanticorpos são encontrados no soro de pacientes com LES aproximadamente 3 a 9 anos antes do diagnóstico.

Os anticorpos antinucleares (ANA), anti-Ro, antiLa e antifosfolípides são os primeiros a aparecer no soro, e o acúmulo de autoanticorpos geralmente cessa após o início da doença.

Atualmente, os exames de ANA estão amplamente disponíveis, o que melhorou o atraso diagnóstico, mas ainda é considerável. Um estudo do Reino Unido descobriu que 5 anos antes do diagnóstico, os pacientes com LES visitaram seu médico de cuidados primários duas vezes mais do que os pacientes a doença, devido a sintomas como artrite, erupção cutânea, fadiga, serosite, febre e outros.

Atrasos no diagnóstico podem contribuir para disparidades raciais no resultado da doença, pois pacientes negros e hispânicos frequentemente apresentam manifestações mais graves no momento do diagnóstico.

Os ANAs são um grupo de autoanticorpos que se ligam a vários antígenos nucleares e citoplasmáticos.

São biomarcadores sensíveis para avaliação em suspeitas de doenças reumáticas associadas a ANA, entre as quais o LES é mais comum, e a detecção costuma ser um requisito para a participação em ensaios clínicos. Não é útil para monitorar a atividade da doença. Existem 3 ensaios para testes de ANA: imunoensaio enzimático, imunoensaio multiplex e ensaio de imunofluorescência indireta em células HEp-2, sendo este último o padrão-ouro. Até 25% dos pacientes saudáveis ​​podem ser ANA positivos, o que limita a especificidade do teste de triagem.

A maioria dos pacientes ANA positivos nunca desenvolveram doença reumática. A positividade é mais comum entre mulheres e certos grupos étnicos e raciais, incluindo afro-americanos. Muitos indivíduos ANA-positivos saudáveis ​​têm anticorpos para a extremidade densa do Anticorpo Anti-DFS70. Esses são extremamente raros em pacientes com suspeita de doenças reumáticas associadas a ANA.

O painel de antígeno nuclear extraível testa autoanticorpos específicos que reagem com componentes do núcleo celular, revelando de 2 a 11 autoanticorpos diferentes que auxiliam no diagnóstico e têm implicações prognósticas.

Além do teste de antígeno nuclear extraível, o anti-dsDNA (DNA de fita dupla) é altamente específico para LES; os níveis de anticorpos correlacionam-se com a atividade da doença, particularmente a nefrite lúpica. A European Autoimmunity Standardization Initiative padronizou as características morfológicas de vários padrões que se correlacionam entre antígenos específicos e doenças.

Antes de 2019, havia 2 critérios de classificação principais para o LES: os critérios do American College of Rheumatology (ACR) de 1997 e os do Systemic Lupus International Collaborating Clinics Criteria (SLICC). Para manter a especificidade dos critérios ACR e, ao mesmo tempo, aumentar a sensibilidade dos critérios SLICC, em 2019, a Alliance of Associations for Rheumatology desenvolveu critérios de classificação do LES para fins de pesquisa.

ANA ≥1:80 teve uma taxa de sensibilidade de 98% para o diagnóstico de LES e foi adicionado aos critérios como requisito de entrada. A ponderação diferencial foi utilizada em um sistema de pontos com 10 pontos indicando a classificação do LES. Por outro lado, nota-se que eles só contam para essa condição se não houver outra explicação. Em 2019, foram validados em adultos e crianças, com sensibilidades de 92% e 89%, respectivamente.

> Testes de complemento celular

O painel de ensaio de múltiplos analitos, comercialmente chamado de ensaio AVISE (Exogen Diagnostics), realiza um ensaio de 2 níveis que emprega produtos de ativação do complemento ligado à célula (CB-CAPs) como biomarcadores para diagnóstico e atividade da doença. O teste mede autoanticorpos C4d ligados a eritrócitos e C4d ligados a células B, para auxiliar no diagnóstico de LES. O CB-CAP tem maior sensibilidade do que as medições padrão de complemento e anti-dsDNA isoladamente para LES adulto e pediátrico e prevê a provável progressão de LES pelos critérios do ACR.

Por outro lado, as anormalidades do CB-CAP podem predizer um índice de gravidade do LES mais alto em pacientes com complemento normal. Um estudo com 161 pacientes descobriu que o teste CB-CAP aumentou a confiança do médico no diagnóstico de LES e aumentou a frequência do tratamento precoce com hidroxicloroquina (HCQ).

> Testes de interferon

Os interferons tipo I e II são regulados positivamente antes do desenvolvimento de LES classificável, embora os dados para apoiar esses achados sejam limitados pelo pequeno tamanho dos estudos. Não demorará muito para que esses ensaios estejam disponíveis comercialmente. O teste de interferon continua sendo uma pesquisa valiosa, mas ainda não se mostrou viável como biomarcador na prática clínica.

O tratamento padrão usa terapia antimalárica, geralmente hidroxicloroquina (HCQ), a menos que haja contraindicação para esse medicamento.

Os antimaláricos reduzem a carga antigênica no lisossomo e inibem a ativação do interferon pelos ácidos nucléicos. A HCQ é geralmente bem tolerada e demonstrou reduzir o risco de surtos de doenças, melhorar a expectativa de vida, diminuir o risco de trombose e ter efeitos positivos em doenças de pele e manifestações musculoesqueléticas do LES.

É importante ressaltar que seu uso precoce pode ser benéfico, pois pode reverter as alterações inflamatórias de citocinas e interferons. Durante a gravidez de mães anti-Ro-positivas, a HCQ reduz o risco de trabalho de parto prematuro e bloqueio cardíaco fetal. Existem dados para apoiar o uso de outros medicamentos antimaláricos, como cloroquina e quinacrina no LES, mas o primeiro está associado a uma taxa mais alta de toxicidade retiniana, enquanto o segundo é de difícil acesso, limitando seu uso generalizado. Os efeitos colaterais da HCQ são distúrbios gastrointestinais e, mais raramente, toxicidade retiniana e cardiomiopatia.

O segundo efeito adverso pode ser atenuado por dosagem adequada (5 mg/kg/dia) e triagem anual após os primeiros 5 anos de tratamento, utilizando técnicas avançadas como a tomografia de coerência óptica. O monitoramento dos níveis sanguíneos de HCQ também pode ser útil na identificação de pacientes com risco aumentado de toxicidade retiniana.

Os glicocorticóides são tradicionalmente usados ​​para controlar rapidamente a atividade da doença. A dose depende da sua gravidade. Em geral, para manifestações leves, 5-10 mg de prednisona equivalente são suficientes. Casos mais graves podem exigir doses mais altas (até 0,5–1 mg/kg equivalente de prednisona, com ou sem um pulso inicial de metilprednisolona intravenosa) para nefrite lúpica, envolvimento hematológico grave ou doença do sistema nervoso central.

Recomenda-se limitar o uso de esteróides, dosando apenas o essencial e diminuindo sempre que possível, pois eles se correlacionam fortemente com o acúmulo de danos ao longo do tempo. Além dos antimaláricos, a escolha de tratamentos adicionais depende da doença.

Não há terapias aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA)especificamente para LES cutâneo, então o tratamento é baseado na opinião de especialistas. Outros medicamentos como esteroides tópicos e inibidores de calcineurina, dapsona, metotrexato, lenalidomida ou micofenolato de mofetil (MMF) podem ser usados. Para artrite, metotrexato, leflunomida e MMF podem oferecer benefícios e permitir a redução da dose de esteroides. O metotrexato também demonstrou geralmente melhorar a atividade geral da doença. A azatioprina também é frequentemente usada para reduzir a atividade geral da doença.

Em geral, a ciclofosfamida é reservada para manifestações que ameaçam órgãos, como sistema nervoso central ou nefrite lúpica. Antes dos últimos avanços, a terapia da nefrite lúpica permaneceu inalterada por uma década. A principal droga era a ciclofosfamida, usada por via oral na década de 1970 e posteriormente por pulsos intravenosos (I.V.) (0,5–1,0 g/m²) na década de 1980.

Um segundo protocolo, chamado Euro-lupus, aplica-se 6 I.V. de 500mg. Doses de ciclofosfamida com 2 semanas de intervalo demonstraram ser igualmente eficazes em alcançar a remissão da doença renal em comparação com doses mais altas de ciclofosfamida pulsada.

Um estudo concluído em 2009 demonstrou que uma dose-alvo de 3 g/dia de micofenolato de mofetil (MMF) e administração i.v. de ciclofosfamida alcançou a mesma eficácia em termos de taxa de resposta renal, sem diferenças nos eventos adversos. Assim, o MMF tornou-se uma opção padrão para o tratamento da nefrite lúpica.

Embora a monoterapia com micofenolato de mofetil (MMF) ou ciclofosfamida ainda seja considerada o padrão de tratamento, o FDA aprovou recentemente a terapia dupla e direcionada.

Belimumabe combinado com MMF ou ciclofosfamida pode aumentar a chance de resposta renal parcial ou completa em comparação com MMF ou ciclofosfamida isoladamente e agora é aprovado pela FDA para esta indicação. Por outro lado, um inibidor de calcineurina combinado com MMF pode proporcionar melhores taxas de resposta renal. Isso foi demonstrado com tacrolimus e voclosporina, que em 2021 também receberam o rótulo da FDA para nefrite lúpica.

O tacrolimus também pode fornecer benefícios na nefrite lúpica como monoterapia, mas mais estudos precisam ser concluídos antes que ele possa ser implementado como prática padrão.

> Belimumabe: É um anticorpo monoclonal recombinante totalmente humano (mAb) que bloqueia a ligação do estimulador de células B solúvel ao seu receptor nas células B, diminuindo assim a sobrevivência, diferenciação e ativação das células B. Foi o primeiro medicamento biológico aprovado pela FDA para LES e está disponível para infusão intravenosa. ou injeção subcutânea.

No total, quatro estudos randomizados controlados duplo-cegos de fase III demonstraram a eficácia do belimumabe em pacientes com doença ativa recebendo terapia padrão. As melhorias incluíram resposta em índices compostos, redução de surtos e dose de esteroides. Uma revisão recente também mostrou sua eficácia sem grandes danos encontrados em pacientes tratados. Um estudo de acompanhamento de 6 anos mostrou que os indivíduos que receberam belimumabe para LES observaram melhorias significativas a longo prazo na fadiga e nos resultados de qualidade de vida relacionados à saúde. Os autores advertiram que pacientes com doenças que ameaçam órgãos foram excluídos dos estudos.

Mais recentemente, outro estudo de fase III avaliou o belimumabe para o tratamento da nefrite lúpica. Outros estudos mostraram melhor resposta renal de eficácia primária e resposta renal completa na semana 104 em pacientes tratados com fármaco, em comparação com placebo, e menor risco de eventos renais ou morte.

> Rituximabe. É um mAb quimérico direcionado ao CD20, uma proteína transmembranar em todas as células B, exceto células pró-B e células plasmáticas, resultando em citotoxicidade e depleção de células B. Sua eficácia no LES foi demonstrada para a melhora de pacientes (incluindo nefrite lúpica) em várias séries de casos e estudos retrospectivos. A eficácia do foi estudada em pacientes com LES sem lesão renal moderada a grave que estavam em terapia padrão, mas o estudo não atingiu seus objetivos primários ou secundários. A análise de subgrupo mostrou maior resposta clínica e taxas de resposta parcial entre os pacientes afro-americanos e hispânicos.

Posteriormente, o estudo LUNAR de fase III começou a estudar a droga em pacientes com LES e nefrite lúpica classe III ou IV. Embora não atendesse aos requisitos primários ou aos desfechos secundários, houve mais respostas parciais no grupo rituximabe do que no grupo placebo (31% vs. 15%); nenhum paciente necessitou de terapia de resgate com ciclofosfamida no grupo rituximabe (comparado a 8 pacientes no grupo placebo). Apesar de a eficácia não ter sido comprovada, os médicos continuam a utilizá-lo, sobretudo em doentes refratários ou com LES com manifestações hematológicas, muitas vezes com excelentes resultados.

> Anifrolumabe. É um mAb humano direcionado à subunidade 1 do receptor de interferon tipo I que inibe a sinalização de todos os tipos de interferons. É administrado por infusão i.v. e em 2021 foi aprovado pelo FDA para o tratamento do LES. Um estudo controlado randomizado de fase II descobriu que o anifrolumabe reduziu a atividade da doença em pacientes com LES moderado a grave. No entanto, o primeiro estudo de fase III, TULIP-1, perdeu o objetivo primário, a taxa de resposta do SLE-4.

Vários desfechos secundários mostraram resposta com resultados favoráveis. Posteriormente, o estudo TULIP-2 mais abrangente mostrou uma redução significativa na atividade da doença em pacientes com LES moderado a grave. Dados agrupados de TULIP-1 e TULIP-2 mostraram uma redução nas exacerbações, incluindo aquelas resultantes da redução gradual de esteroides. O anifrolumab provavelmente será uma ferramenta útil para o tratamento do LES em pacientes com atividade moderada a grave da doença, principalmente cutânea, que não toleram ou não respondem às terapias convencionais. No entanto, ainda faltam dados sobre a eficácia no mundo real.

> Voclosporina. É um inibidor oral de calcineurina. Foi aprovado pelo FDA em janeiro de 2021 para o tratamento da nefrite lúpica ativa, combinado com agentes imunossupressores. Dois estudos fundamentais mostraram taxa de resposta renal melhorada e redução da proteinúria quando combinados com MMF e esteróides em comparação com esses agentes sozinhos. Existem dados intermediários preliminares de um estudo de 2 anos que mostraram reduções sustentadas na proteinúria e nenhuma alteração na função renal após até 30 meses de exposição ao medicamento.

> Terapias emergentes. Novas intervenções estão sendo investigadas para beneficiar pacientes com LES. A inibição de várias quinases relacionadas ao sistema imunológico, incluindo JAK1 e TYK2, mostrou-se promissora. O bloqueio de células específicas, como células dendríticas plasmocitoides, também indicou benefícios. Estratégias estão sendo investigadas para aumentar as células T reguladoras, usando baixas doses de IL-2 e moléculas semelhantes à IL-2. Há uma grande esperança de que os próximos 10 a 20 anos de pesquisa sejam transformadores para o manejo do LES, pois novas vias patológicas serão descobertas e novos medicamentos desenvolvidos.

> Suplementação de vitamina D

A deficiência e insuficiência de vitamina D são comuns em pacientes com LES e estão associadas à falta de exposição solar.

A deficiência está correlacionada com o aumento da atividade da doença, níveis mais altos de fadiga e aumento do risco de trombose.

Na nefrite lúpica, a suplementação de vitamina D pode reduzir a proteinúria e retardar a progressão do dano renal. O nível superior recomendado de 25(OH) vitamina D é de 40 ng/mL, já que níveis mais altos não mostraram benefício terapêutico. A suplementação de vitamina D é bem tolerada e os níveis devem ser testados rotineiramente para garantir a absorção.

> Modificações dietéticas

No LES, a disbiose do microbioma intestinal provavelmente tem um papel na geração e atividade da doença, mas precisa de mais investigação. Vários estudos que fizeram comparações entre diferentes populações humanas com LES e pessoas saudáveis ​​encontraram uma proporção menor de Firmicutes e Bacteroidetes. Várias pesquisas em camundongos propensos ao lúpus mostraram que a disbiose, ou desvio particular de organismos comensais, piora as manifestações autoimunes. Em um, as alterações induzidas por antibióticos na microbiota intestinal resultaram na diminuição da autoimunidade sistêmica e na melhora da patologia renal no modelo de lúpus murino.

Apesar dessa evidência de disbiose no LES, as interações dieta-microbioma requerem mais estudos para justificar recomendações baseadas em evidências sobre fatores como probióticos e dieta. Além disso, embora não haja uma "dieta lúpica" acordada, várias modificações na alimentação podem ter efeitos benéficos. Em um estudo transversal, uma dieta mediterrânea diminuiu a gravidade da doença e o risco cardiovascular. Também foi observado que uma dieta com maior ingestão de ácidos graxos ômega-3 e uma proporção menor de ômega-6:ômega-3 foi favoravelmente associada a resultados relatados pelo paciente, tanto na doença quanto na qualidade do sono.

A exposição à luz ultravioleta pode induzir surtos de LES sistêmico e cutâneo.

Embora os mecanismos exatos da autoimunidade induzida pela luz ultravioleta permaneçam pouco compreendidos, as evidências sugeriram: geração de espécies reativas de oxigênio, aumento do dano ao DNA, aumento da exposição ao antígeno, produção de mediadores inflamatórios, incluindo interferons tipo I e aumento do recrutamento de células inflamatórias.

O uso de protetores solares de amplo espectro contra a exposição aos raios ultravioleta, fator de proteção solar (FPS) ≥30, é fortemente recomendado. Outros métodos de fotoproteção incluem procurar sombra, evitar o sol, usar chapéus, óculos escuros, mangas compridas e calças. É muito importante educar o paciente sobre a fotoproteção.

Embora os mecanismos exatos da autoimunidade induzida pela luz ultravioleta permaneçam pouco compreendidos, as evidências sugeriram: geração de espécies reativas de oxigênio, aumento do dano ao DNA, aumento da exposição ao antígeno, produção de mediadores inflamatórios, incluindo interferons tipo I e aumento do recrutamento de células inflamatórias.

O uso de protetores solares de amplo espectro contra a exposição aos raios ultravioleta, fator de proteção solar (FPS) ≥30, é fortemente recomendado. Outros métodos de fotoproteção incluem procurar sombra, evitar o sol, usar chapéus, óculos escuros, mangas compridas e calças. É muito importante educar o paciente sobre a fotoproteção.

As doenças cardiovasculares e as infecções são responsáveis ​​pela maior parte da mortalidade associada ao LES.

Fatores de risco cardiovascular, incluindo hipertensão e diabetes tipo 2, são mais comuns em pacientes com LES, enquanto a hipertensão resistente é quase duas vezes maior nesse grupo em comparação com os controles.

O exame de manutenção da saúde e a prevenção de complicações relacionadas ao LES são essenciais para uma assistência de qualidade. O manejo inclui manter a situação vacinal em dia; triagem de malignidade de rotina apropriada para a idade; hipertensão, diabetes e detecção e tratamento de hiperlipidemia; além de educação sobre estratégias de autocuidado e estilo de vida saudável.

Tradução e resumo objetivo: Dra. Mara Papponetti