A síndrome mielodisplásica (SMD) compreende um grupo muito heterogêneo de malignidades mieloides com histórias naturais muito diferentes. A prevalência aumenta com a idade e afeta principalmente os homens.  A exposição a quimioterapia ou radioterapia prévia é um fator a se considerar. Existe um aumento do risco de infecções, sangramento e transformação em leucemia mieloide aguda (LMA).

A SMD geralmente é suspeita pela presença de citopenia em uma análise de sangue periférico

Isso leva à avaliação da morfologia celular da medula óssea (aspirado) e celularidade (biópsia). Uma contagem manual de blastos da medula óssea é essencial para a avaliação de risco.

Os pacientes com SMD podem estratificar de acordo com vários sistemas de pontuação aceitos internacionalmente. O IPSS e IPSS-R modificado são os sistemas mais utilizados. Estes são importantes porque servem como parte dos principais critérios de elegibilidade para ensaios clínicos de registro. Recentemente, tem sido incorporados dados moleculares para calcular o prognóstico na SMD, dando como resultado a nova classificação IPSS-M.

São necessários vários outros pontos de dados importantes para tomar decisões terapêuticas. Isto inclui a idade do paciente, o tipo e a gravidade da morbilidade, importância e número de citopenias, necessidades transfusionais, presença de alterações genômicas específicas (calculadas por IPSS-M), porcentagem de blastos, perfil citogenético, potencial para transplante halogênico de células tronco (aloSCT) e, o mais importante, tratamento prévio com um agente hipometilante (HMA). Isto é fundamental já que a biologia e a história natural dos pacientes com SMD que tem sido tratado com um HMA é muito diferente dos pacientes não tratados previamente com o referido agente com sistemas de pontuação IPSS e IPSS-R semelhantes.

O diagnóstico da SMD é baseado na presença de citopenia e se confirma mediante a realização de uma aspiração e biópsia da medula óssea. Ambos os procedimentos proporcionaram informações diferentes.

O primeiro permite uma avaliação detalhada da morfologia celular e porcentagem de blastos. Enquanto o segundo determina a celularidade e a arquitetura da medula. O diagnostico se estabelece pela presença de displasia.

Várias classificações morfológicas foram estabelecidas. A mais recente é a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022. Sob essa classificação, SMD agora é neoplasia mielodisplásica. Guarcia-Manero, autor do artigo afirmou que a mudança de nome é um erro, pois esses distúrbios são claramente sindrômicos e não apenas neoplasias.

Vários testes adicionais são necessários para completar a avaliação laboratorial de um paciente com SMD. Está bem estabelecido que os padrões citogenéticos são altamente heterogêneos. A citogenética é importante no cálculo do prognóstico dos pacientes e, em alguns subgrupos, na seleção da forma de terapia mais eficaz. A classificação de risco citogenética mais recente na SMD inclui 5 subgrupos diferentes que incluem 20 alterações diferentes.

> ICUS, hematopoiese clonal de potencial indeterminado e CCUS

Em geral, o diagnóstico é obvio em pacientes com excesso de blastos

O problema está em pacientes sem excesso de blastos, onde o diagnóstico se baseia em displasia.

A avaliação clínica é necessária em pacientes com evidência mínima ou não diagnóstica de displasia. Nestes casos, se recomenda excluir outras causas de citopenia.

Os testes de rotina incluem análise de anemia e trombocitopenia e exclusão da causa da perda de sangue ou processos inflamatórios. Quando houver suspeita, a avaliação do trato gastrointestinal deve ser considerada. Uma vez excluídas outras possíveis causas de citopenia, ferramentas adicionais, incluindo avaliação citogenética, citometria de fluxo e, mais recentemente, sequenciamento de DNA, podem ajudar a definir o diagnóstico e prever os resultados do paciente.

Pacientes com citopenia, mas sem displasia, são considerados portadores de citopenia idiopática de significado indeterminado (ICUS). A presença de uma mutação somática no contexto de citopenias sem critérios diagnósticos de SMD é agora considerada uma citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS). Essa distinção foi apoiada por dados que sugeriram que, embora cerca de 25% dos pacientes com USIC poderiam desenvolver SMD ou LMA, esse risco aumentou significativamente na presença de uma mutação clonal de 9% para 82% em 5 anos, particularmente na presença de altamente padrões preditivos de mutação. Portanto, uma avaliação detalhada e diagnóstico diferencial cuidadoso entre ICUS, CCUS e MDS é essencial (Tabela 1).

Tabela 1. Características ICUS/CHIP/CCUS. Abreviaturas: CCUS, citopenia clonal de significado indeterminado; CHIP, hematopoiese clonal de potencial indeterminado; ICUS, citopenia idiopática de significado indeterminado; SMD, síndromes mielodisplásicas.

O prognóstico dos pacientes com SMD é muito heterogêneo, havendo a necessidade de desenvolver sistemas que permitam a estratificação de risco e auxiliem no momento e escolha da terapêutica. O sistema mais comumente aceito é o Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). Dados genômicos foram recentemente incorporados resultando na nova classificação IPSS-M.

Durante a última década, tem sido publicado diversos estudos muito importantes que descreveram uma análise exaustiva da incidência e o impacto clínico de múltiplas lesões genéticas na SMD.

Apesar da heterogeneidade de alguns destes estudos, as mutações em genes como RUNX1, TP53 ou EZH2 foram associadas consistentemente com um prognóstico adverso, enquanto as mutações no fator SF3B1 estão associadas a resultados favoráveis ​​e sobrevida prolongada.

> Marco conceitual atual para a terapia de SMD em 2023

Os pacientes foram divididos em seis categorias diferentes. O primeiro é o subgrupo de pacientes sem diagnóstico morfológico de SMD que inclui ICUS, CHIP e CCUS. Eles então dividiram os pacientes com SMD em risco mais baixo ou mais alto, mas os dividiram com base no fato de terem sido expostos a um HMA: SMD de baixo risco, falha de HMA de baixo risco, risco mais alto e falha de HMA de alto risco.

Finalmente, um grupo de pacientes com prognóstico extremamente ruim é o de pacientes com LMA que progridem de SMD, particularmente após terapia baseada em HMA.

> Tratamento de ICUS/CHIP/CCUS

Atualmente não há dados para apoiar o tratamento de pacientes com ICUS/CHIP/CCUS. Pessoas com a primeira citopenia têm um risco muito baixo de progredir para neoplasia mieloide (NM). Esses indivíduos podem ser acompanhados ambulatorialmente. Pacientes com CHIP e CCUS apresentaram alterações moleculares, e principalmente no contexto de citopenia (CCUS), devem ser acompanhados com maior frequência. Várias instituições estão desenvolvendo "clínicas CHIP" para acompanhar esses pacientes e desenvolver orientações de atendimento.

Outro achado importante associado ao CHIP/CCUS não é apenas o aumento do risco de transformação para NM, mas também o risco colateral de comorbidades associadas. Terapias direcionadas a essas comorbidades, ou seja, doenças cardiovasculares, são justificadas e devem ser monitoradas em ensaios clínicos.

> Opções para pacientes com SMD de menor risco

A terapia neste subgrupo de pacientes baseia-se na necessidade de transfusão. Em geral, os pacientes que não dependem da transfusão são observados até que precise delas. Este conceito está sendo questionado atualmente.

O uso de agentes estimulantes de eritrócitos (ESA) é uma prática comum.

Um curso de ESA com ou sem G-CSF não é contraindicado na maioria dos pacientes com SMD de baixo risco com anemia significativa sem outra citopenia. Os dados indicaram que a incorporação precoce desses agentes foi mais eficaz. A terapia foi mantida por pelo menos 3 meses para avaliar a eficácia. Em pacientes responsivos, foi continuada até que o efeito da transfusão fosse perdido.

- Luspatercepte: é o tratamento padrão para pacientes dependentes de transfusão com glóbulos vermelhos que não responderam, perderam a resposta ou não são candidatos a um ESA.

A lenalidomida é aprovada para pacientes com SMD de baixo risco, anemia e anormalidade do cromossomo 5. O grau de resposta à lenalidomida em pacientes com SMD de baixo risco, anemia, boa contagem de plaquetas e SMD-5q torna o tratamento padrão para esse subgrupo de pacientes. Isso é reforçado pelos dados sobre a sobrevida em pacientes responsivos. Garcia-Manero não considerou esse agente em pacientes com trombocitopenia.

Com base nos resultados de um estudo randomizado de fase III, a lenalidomida pode ser considerada uma opção para pacientes selecionados dependentes de transfusão de hemácias sem SMD-5q. A avaliação do status da mutação TP53 pode ser aconselhável em pacientes com SMD-5q antes de iniciar a terapia. Embora as evidências atuais não apoiem a descontinuação do tratamento com lenalidomida em pacientes com mutações TP53, esses pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais de resposta inadequada, perda de resposta ou progressão.

- Azanucleosídeos: Três azanucleosídeos foram aprovados para SMD: 5-azacitidina e 5-aza-2´-desoxicitidina (decitabina) e em 2020 decitabina/cedazuridina oral (oral dac/ced, ASTX727).

Tanto a 5-azacitidina quanto a decitabina são usadas nos EUA em pacientes com doença de baixo risco dependentes de transfusão. A maioria dos pacientes tratados com esses agentes falharam ou não eram candidatos ao ASA ou a lenalidomida. Embora os resultados de estudos randomizados sejam necessários para determinar se esses agentes podem modificar a história natural da doença de baixo risco e ser considerados o padrão de tratamento no cenário de primeira linha ou após o ASA, dados recentes apoiaram o uso desses agentes em doses mais baixas, particularmente em pacientes com características mais adversas.

- Terapia imunológica: trata-se de uma área de controvérsia na ciência. Aceitou-se que um subgrupo de pacientes com SMD era caracterizado por desregulação da imunidade celular e inata. Com base nisso, é lógico que o uso de agentes imunomoduladores possa ter um benefício terapêutico na SMD. O grupo NIH foi pioneiro nessa abordagem. Agentes estudados incluem globulina antitimócito (ATG), ciclosporina, esteróides.

Foi relatado que o alentuzumabe, um anticorpo contra CD52,  apresentou atividade significativa em pacientes com SMD que devem responder à terapia imunossupressora. No entanto, o preditor de resposta mais importante foi a presença de hipocelularidade na medula.

- Transplante alogênico de células-tronco: o aloSCT geralmente não foi recomendado em pacientes com doença de baixo risco na apresentação inicial. Visto isto, devido ao tempo necessário para a identificação do dador, todos os potenciais doentes candidatos foram encaminhados para consulta de transplante em antecipação de necessidades futuras.

- Medidas de suporte na SMD: Não recomenda-se antibióticos de rotina em pacientes com neutropenia isolada e SMD que não estejam recebendo nenhum tipo de terapia citotóxica ou imunossupressora. Eles usam antibióticos profiláticos em pacientes que recebem terapia ativa. A quelação de ferro é indicada em pacientes com níveis de ferritina superiores a 2.500 ng/mL, mas todos esses pacientes são considerados para um ensaio clínico de quelação de ferro.

- Agentes trombomimétricos: devem usar com precaução e provavelmente sozinhos em pacientes refratários sem outras opções.

> Opções para pacientes com SMD de baixo risco em recaída ou refratários e novos agentes em investigação

Atualmente, não há medicamento aprovado para pacientes com SMD de baixo risco com falha de AMF. A única opção ativa é aloSCT. Caso contrário, os pacientes devem ser considerados para um estudo de pesquisa clínica.

> Opções para pacientes recém diagnosticados com SMD de alto risco

As opções para pacientes com SMD de maior risco não evoluíram significativamente desde a última revisão. Os azanucleosídeos continuam sendo o padrão de tratamento para a maioria dos pacientes.

Nenhum estudo comparou 5-azacitidina versus decitabina. Embora as taxas de resposta pareçam semelhantes, apenas o primeiro foi associado à melhora da sobrevida em um estudo randomizado, sendo assim, ,  considerado como tratamento de primeira linha.

- Quimioterapia similar a LMA: O estudo randomizado AZA-001 não demonstrou a superioridade da 5-azacitidina versus a terapia do tipo LMA. A razão para isso foi que a maioria dos pesquisadores não consideraram seus pacientes candidatos a essa terapia. Portanto, a questão é quem pode ser candidato à terapia LMA.

Na prática, isso foi restrito a pacientes mais jovens com alta probabilidade de resposta à terapia, como pacientes diploides ou candidatos a aloSCT. A terapia com LMA raramente foi usada em pacientes mais velhos ou naqueles com citogenética de baixo risco ou mutação TP53.

> Abordagens de investigação para pacientes com SMD mais alta

Os resultados do estudo AZA-001 ainda representam o melhor padrão de tratamento para pacientes com doença de alto risco. Nesse, os pacientes com SMD de maior risco foram randomizados para receber azacitidina ou o tratamento escolhido pelo investigador. A sobrevida global (24 meses) foi significativamente maior do que o controle.

Embora seja contestado, esses resultados ainda representam os melhores dados de um estudo randomizado nesse cenário e, portanto, o agente único azacitidina é considerado o tratamento de primeira linha.

> A falha de HMA segue sendo uma importante necessidade insatisfeita na SMD

O prognóstico de pacientes com falha do HMA é muito ruim. A história natural difere entre os pacientes que ainda estão em uma categoria de menor risco, onde a sobrevida é de 15 a 17 meses, versus aqueles com maior risco de falha que têm sobrevida de 4 a 6 meses.

Atualmente, não há nenhuma terapia que tenha demonstrado ter atividade significativa para esse grupo de pacientes. Para pacientes com maior risco de falência dos AMF, as opções investigadas incluem rigosertibe, venetoclax, guadecitabina, entre outras.

> Incorporação da medicina de precisão na SMD

Um dos maiores avanços na pesquisa de SMD foi a incorporação de ensaios NGS, primeiro no laboratório e agora na clínica. Estes dados permitiram não só uma melhor compreensão e prognóstico da doença, como também a conceção de abordagens específicas para doentes com SMD.

Os genes de interesse incluíram SF3B1, IDH2, IDH1, Flt-3, p53 e o pequeno subconjunto de pacientes com doença com mutação NPM1. O SF3B1 está envolvido no splicing de genes e é o gene mais comumente mutado na SMD.

Uma melhor comparação da fisiopatologia da SMD está dando como resultado abordagens mais novas para os pacientes. Como consequência, o panorama de tratamento está começando a mudar.

Lupatercept foi o primeiro agente a ser aprovado para SMD desde 2006. Isso foi seguido em 2020 pelo HMA oral decitabina/cedazuridina oral (ASTX727). Os resultados do ensaio inicial de luspatercept em SMD de baixo risco (COMMANDS, NCT03682536) e imetelstat de segunda linha (iMERGE NCT02598661) são esperados para 2023.

Além disso, dois grandes estudos de fase 3 para doenças de alto risco (Verona e Enhance) foram concluídos. Todos esses esforços devem resultar em melhor sobrevida dos pacientes com SMD.