Asma (A), rinite (RA) e dermatite atópica (DA) são fenótipos clínicos inter-relacionados que se sobrepõem parcialmente no conjunto de interações proteicas no organismo humano. O conceito de "uma via aérea, uma doença", cunhado há mais de 20 anos, é uma abordagem simplista das ligações entre doenças alérgicas das vias aéreas superiores e inferiores. Devido ao desenvolvimento de novos estudos que abordam suas diferenças, é importante que esse conceito seja reavaliado.

Por isso, Bousquet e colaboradores (2023) realizaram uma revisão para analisar (i) as observações clínicas da Rinite Alérgica e seu Impacto na Asma (ARIA), (ii) novos insights sobre polissensibilização e multimorbidade, (iii) avanços em mHealth para novas definições de fenótipos, (iv) confirmação em estudos epidemiológicos, (v) achados genômicos, (vi) abordagens de tratamento, (vii) novos conceitos sobre o aparecimento de rinite e multimorbidade e (viii) o impacto na microbiota.

Clinicamente, dois fenótipos distintos de rinite alérgica (RA) foram identificados: rinite isolada, afetando cerca de 70-80% dos pacientes, e RA associada à multimorbidade da asma (RA + A), correspondendo em torno de 20–30%.

Estudos demonstraram que a coexistência de eczema, rinite e asma na mesma criança era mais comum do que o esperado, sugerindo que essas doenças compartilhassem mecanismos causais. A sensibilização pelo IgE foi apontada como um possível mecanismo; no entanto, um estudo observou que ela só estaria relacionada em 38% dos pacientes, sugerindo vias causais (genômicas) distintas.

Mono e polissensibilização a diferentes alérgenos representam expressões de doenças distintas. Em comparação com a monossensibilização, a polissensibilização foi associada a uma resposta IgE global mais forte, fenótipos de doenças (A e/ou R), sintomas e trajetórias. Sendo assim, parecem ser independentes.

Indivíduos monossensibilizados liberam menos IL-4 no sangue periférico enquanto os polissensibilizados apresentam níveis mais baixos de IgE total e específico e reconhecem menos epítopos de alérgenos individuais. Isso sugeriu que a resposta imune era mais forte no segundo grupo.

Diversos estudos demonstraram que crianças polissensibilizadas apresentam um risco maior de desenvolver asma e rinite do que as monossensibilizadas. Em três estudos, a rinite e os alérgenos foram associadas à asma grave.  Sendo assim, existe uma associação entre a polissensibilização do IgE e asma, rinite e DA, incluindo idade de início, número de multimorbidades alérgicas (como conjuntivite e dermatite atópica), gravidade da doença, nível de eosinófilos e níveis totais de IgE.

Ademais, alguns estudos demonstraram que pacientes com rinite isolada apresentaram menos sensibilizações do que aqueles com A + RA, que no geral, estão associados à polissensibilização. Em relação à conjuntivite, diversos estudos demonstraram que os sintomas oculares foram mais comuns na multimorbidade do que na rinite isolada, independente da asma.

A idade de início e a alergia dos pais sugeriram que a multimorbidade comporta-se de forma diferente da rinite ou da asma isoladamente. Estudos demonstraram que a idade de início de rinite ou asma foi cerca de 10 anos mais cedo em A + RA do que em doenças isoladas. Ademais, uma história familiar alérgica foi um preditor mais forte de A + RA do que entidades alérgicas isoladas.

Trajetórias de sensibilização por IgE desde a infância até a vida adulta mostram um aumento de polissensibilização. No entanto, uma vez que a doença esteja totalmente estabelecida (adolescentes), a sensibilização permanece estável.

Estudos epidemiológicos demonstraram que as conexões entre asma e rinite existem independentemente da sensibilização por IgE.

Sendo assim, esses dados confirmaram que a multimorbidade se comporta de maneira diferente em relação a RA ou A isoladamente

Existe uma associação entre polissensibilização por IgE e multimorbidade, incluindo idade de início, número de multimorbidades alérgicas (conjuntivite e DA), gravidade da doença, níveis de eosinófilos e níveis totais de IgE.

Não há uma homogeneidade na apresentação das alergias alimentares ao longo da vida. A gravidade e persistência dos sintomas, também variam, na dependência dos padrões de sensibilização.

A marcha atópica, usualmente interpretada como o desenvolvimento dos sintomas desde a DA na infância para a A, e então AR, não apresenta uma homogeneidade na apresentação das alergias alimentares ao longo da vida. A gravidade e persistência dos sintomas, também variam, na dependência dos padrões de sensibilização.

A multimorbidade alérgica às vezes está associada à multimorbidades autoimunes, metabólicas e neuropsiquiátricas, sugerindo mecanismos moleculares comuns. Essa relação não pode ser explicada apenas por fatores genéticos. No primeiro grupo do fenótipo multimórbido, o tecido epitelial local do órgão afetado está inflamado. O segundo grupo, que consiste em doenças como diabetes e artrite reumatóide, está associado com defeito da barreira epitelial intestinal ou pulmonar. A patogênese das doenças de ambos os grupos foi associada com dano à barreira epitelial e inflamação periepitelial.

Figura 1: Importância da barreira epitelial na multimorbidade. Traduzido e adaptada de Bousquet e colaboradores (2022).

Para compreender a dinâmica diária dos sintomas das multimorbidades alérgicas e seu impacto no trabalho, Bousquet e colaboladores (2018) desenvolveram um aplicativo de mHealth, o MASK-Air. O estudo, que durou um ano, avaliou 4.210 pacientes. No total, cinco escavas visuais analógicas avaliaram a carga diária da doença (ou seja, avaliação global, nariz, olhos, asma e trabalho). Níveis <20/100 foram categorizados como sobrecarga "Baixa" e VAS ≥50/100 como "Alta". Os pesquisadores definiram quatro padrões. Nos portadores de RA, dificilmente houve padrões de Asma Alta-Rinite Baixa ou Conjuntivite Alta-Rinite Baixa. Por outro lado, muitos participantes relataram dias com rinite alta sem asma. A asma alta-rinite alta e conjuntivite alta-rinite alta (VAS global medida≥50/100) foi encontrada em 2,9% dias. Sendo assim, concluiu-se que existe um fenótipo alérgico extremo (asma + AR + Conjuntivite) com maior impacto nos sintomas e produtividade no trabalho do que nas doenças individuais, porém que afeta poucos pacientes.

As hipóteses geradas a partir dos dados obtidos pelo mHealth precisam de validação por estudos epidemiológicos.

As tecnologias ômicas, trazidas pela biologia de sistemas, são ferramentas valiosas para análises abrangentes.

Mecanismos de multimorbidade foram investigados em nível molecular, identificando proteínas e processos celulares. A asma, rinite e dermatite atópica compartilham um número maior de proteínas associadas do que o esperado por acaso. Nos eosinófilos, as vias de sinalização de T2 representaram um mecanismo relevante da multimorbidade, incluindo IL-4 e TSLP (linfopoietina estromal tímica), bem como IL1R1- e vias relacionadas ao GATA3. Em tipos celulares não eosinofílicos, IL-13, LRRC32/C11orf30 e PLA2G7 foram associados com A + RA + DA. No entanto, a IL-33 foi associado com asma e DA, mas não apenas com AR.

O estudo MeDALL demonstrou que oito genes (IL-5/JAK/STAT e IL33/ST2/IRAK/TRAF121) associados à eosinófilos foram altamente expressos em indivíduos com DA + RA + A. No entanto, o estudo não identificou os genes associados apenas a asma ou dermatite atópica. A rinite isolada estava associada principalmente a vias de sinalização mediadas por receptores Toll-like (TLR), IL-17 e MyD88 (resposta primária de diferenciação mielóide 88). O IL33 /IL1RL1, TSLP, IL-13-RAD50, C11orf30/LRRC32 e genes de alergia parecem estar relacionados à A + RA. Sendo assim, estudos de polimorfismo genético suportam resultados de multimorbidade.

Participantes com A + RA apresentaram sintomas mais graves do que aqueles com rinite isolada. Além disso, eles relataram com mais frequência um tratamento com corticosteroides intranasais e os anti-histamínicos orais, que foram associados a um controle ruim. No MASK- air, um padrão de co-medicação foi associado a um pior controle da rinite do que em monoterapia.

Conforme proposto no MeDALL, a figura 2 ilustra as oito trajetórias de doença alérgica que foram hipotetizadas.

FIGURA 2: Fenótipos das doenças alérgicas mediadas por Ig-E ao longo do ciclo de vida. Adaptada de Bousquet e colaboradores (2022).

Em uma pequena parcela de bebês seguindo a marcha atópica, há uma persistência da sinalização fetal de T2. O IL-33 e IL-9 são superexpressos nesses lactantes. Em torno de três meses após o nascimento, ocorre a janela de risco alérgico. A recorrência ou expansão da sinalização T2 pode estar associada a vários mecanismos, como poluentes do ar, vírus e disfunções da barreira cutânea, nos quais a IL-33 parece desempenhar um papel significativo. A rinite sozinha não está associada a genes T2, mas a TLRs e IL-17. Os alérgenos podem ativar os TLRs que, por sua vez, ativam o ILC2.

 Em pacientes asmáticos, o número de ILC2 no sangue é aumentado em mulheres em comparação com homens. Os andrógenos regulam negativamente a homeostase de ILC2, limitando sua capacidade de expandir em resposta a IL 33. A sinalização de estrogênio aumenta a liberação de IL-33 induzida por alérgenos, a produção de citocinas ILC2 e a inflamação das vias aéreas. A sinalização do receptor androgênico reduz a liberação de IL-33 das células epiteliais brônquicas, sugerindo um regulador negativo da inflamação alérgica das vias aéreas. Esses dois mecanismos podem explicar a predileção feminina pós-púbere de multimorbidade.

Doenças alérgicas podem se desenvolver em adultos. A sensibilização por IgE também pode estar associada a cofatores, como pólen, e geralmente, não estão associadas à histórico familiar.

Embora muitas vias possam estar envolvidas na diferenciação de rinite isolada versus A + AR, Bousquet e colaboradores (2022) concentraram a hipótese nos primeiros sinais envolvidos quando os pacientes entram em contato com os alérgenos.

Dados clínicos, estudos epidemiológicos, estudos baseados em mHealth e abordagens genômicas confirmam a existência de duas doenças distintas: Rinite isolada e Rinite + Asma. No entanto, ambas doenças precisam ser refinadas como conjuntivite e (em crianças) alergia alimentar e DA podem ser consideradas como multimorbidades independentes.

Assim, o conceito “doença alérgica multimórbida” é mais apropriado do que “uma via aérea, uma doença”.

Diversos estudos sugeriram que a proteção contra multimorbidade pode estar relacionada à influência da microbiota no sistema imunológico. O IL-33 interage com a microbiota intestinal e respiratória, mas, dependendo do contexto fisiológico, pode ser protetor do hospedeiro ou patogênica. Ademais, o MyD88 também é fortemente influenciado pela microbiota e pode ser um mecanismo importante para explicar doenças distintas.

O IL-17 é produzida em baixas quantidades em resposta à microbiota residente benéfica e desempenha um papel protetor. Quando há a desregulação da microbiota, o IL-17 torna-se patogênico e interage com TLRs e outros mecanismos. No caso da rinite, há produção de IgE para um número relativamente pequeno de alérgenos. É provável que cofatores (por exemplo, infecções virais) possam desempenhar um papel no início da doença. A doença geralmente ocorre após a infância.

Quando o desequilíbrio da microbiota ocorre, a via de IL-33 é ativada e, em indivíduos geneticamente suscetíveis, há multimorbidade e polissensibilização. Essa ativação pode ocorrer logo após o nascimento (marcha atópica) ou mais tarde na primeira infância (recorrência da sinalização T2) associada a vírus, Staphylococcus aureus, poluentes ou componentes não alergênicos de alérgenos.

Figura 3: Interações supostas com a microbiota. Adaptada de Bousquet e colaboradores (2022).

Em conclusão, a rinite isolada (doença local) e a rinite com multimorbidade da asma (doença sistêmica) representam duas doenças distintas com diferenças no histórico genético, nos padrões de sensibilização alergênica, na gravidade dos sintomas e na resposta ao tratamento. Para estudos mecanísticos, biológicos, genéticos e clínicos, as duas doenças precisam ser estudadas separadamente. A microbiota parece desempenhar um papel fundamental no aparecimento das duas doenças, no entanto, mais pesquisas são necessárias para explorar ainda mais a solidez desse conceito.