El tratamiento oportuno, eficaz y seguro de los trastornos mentales es un enfoque clave en medicina, debido a su gravedad, cronicidad y efectos en múltiples aspectos biopsicosociales de la vida. Los médicos, los pacientes, las familias y la sociedad tienen un interés sustancial en la disponibilidad de nuevas opciones terapéuticas con más eficacia, especificidad y tolerabilidad en comparación con los agentes ya disponibles.

La psicofarmacología es una disciplina basada en síntomas. Los sistemas para clasificar las enfermedades mentales consisten en patrones de síntomas a menudo concurrentes y/o conectados, que se elevan a la categoría de trastornos cuando provocan angustia o disfunción y no se deben a efectos de una sustancia o condición médica. Esta clasificación no se relaciona con la biología subyacente de los trastornos identificados. Las comorbilidades son comunes y los medicamentos a menudo no funcionan en un número sustancial de personas y/o tienen efectos pleiotrópicos e inespecíficos, trabajando para más de un trastorno.

La nomenclatura farmacológica ha permanecido arcana, siendo solo rara vez o incompletamente relacionada con los mecanismos de acción de los medicamentos. Por ejemplo, los antipsicóticos están aprobados para indicaciones diversas como esquizofrenia, manía bipolar, depresión bipolar, trastorno depresivo mayor (TDM), tics, autismo, ansiedad, insomnio, agitación/agresión, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y trastorno de estrés postraumático (TEPT). Asimismo, los antidepresivos se utilizan para trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, TOC e insomnio, entre otras condiciones.

Al mismo tiempo, los medicamentos a menudo no afectan un solo sistema biológico, si no que tienen una variedad de efectos biológicos que pueden depender de la dosis. Un medicamento comercializado inicialmente para un trastorno dado puede recibir automáticamente una advertencia de recuadro negro cuando se vuelve indicación para otro trastorno, a pesar de que los datos de seguridad que motivan esa advertencia se aplican a una clase de droga farmacológicamente diferente, y no se ha descripto el riesgo para ese medicamento. Este efecto de arrastre se produjo, por ejemplo, para los bloqueantes de receptores de dopamina y los agonistas parciales de dopamina con respecto al riesgo de suicidio, cuando recibieron la aprobación regulatoria de la FDA para los principales trastornos depresivos, aunque los datos relevantes (posiblemente relacionados con la medicación) en adolescentes y adultos jóvenes se restringieron a los "antidepresivos" tradicionales. La nomenclatura basada en la neurociencia ha sido hasta cierto punto útil para tratar de refinar la terminología farmacológica.

En el centro de las pruebas de última generación de los riesgos y beneficios de una nueva entidad molecular en psicofarmacología están los ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) de grupos paralelos. Sin embargo, múltiples obstáculos en el diseño y la conducción pueden interferir con el desarrollo de fármacos prometedores en ensayos de fase 1 y 2, cuando se prueban en estudios cada vez más grandes de fase 3.  Estos fracasos pueden estar relacionados con la verdadera ineficacia de un fármaco, su perfil de toxicidad, relaciones dosis-respuesta poco comprendidas, factores de los pacientes, y el conocimiento limitado de los mecanismos biológicos que sustentan los trastornos mentales, lo que impide la identificación de subgrupos potencialmente relevantes. Un factor adicional es la creciente respuesta al placebo en múltiples trastornos mentales, cuyas razones no se comprenden suficientemente.

Los medicamentos con aprobación más reciente están dirigidos a los sistemas receptores de melatonina, orexina, GABA-A, opioides y N-metil-D-aspartato (NMDA), el transportador de monoamina vesicular-2 (VMAT-2) y el agonismo inverso de los receptores 5-HT2A. Además, actualmente hay un renacimiento de los psicodélicos, intentando aislar sus efectos beneficiosos de los riesgos a corto o largo plazo o el potencial adictivo. No obstante, existe una gran preocupación porque muchos de los fármacos en estudio con nuevos mecanismos de acción no pueden pasar el “valle de la muerte” de fase 2 y, especialmente, de fase 3 del desarrollo.

En este documento, se brinda una descripción general de los medicamentos con mecanismos de acción innovadores que se encuentran en pruebas de fase 2 o 3 para el tratamiento de un trastorno mental en adultos, destacando los más prometedores (por superioridad sobre placebo, magnitud del efecto observado, seguridad y tolerabilidad). Se discute además la metodología, el diseño y la realización de los ensayos clínicos considerados al desarrollar y probar agentes farmacológicos para el tratamiento de trastornos mentales en humanos.

> Esquizofrenia. De 176 ensayos de fase 2 o 3 identificados para el tratamiento de la esquizofrenia, solo 12 moléculas evaluadas en 42 ensayos superaron hasta ahora al placebo.

Para los síntomas totales, un ensayo de fase 2 de 5 semanas mostró que KarXT (una combinación fija del agonista muscarínico M1/M4 xanomelina más el anticolinérgico de acción no central cloruro de trospio), administrado 2 veces/día, superó al placebo, sin efectos adversos cardiometabólicos o neuromotores relevantes, pero con algunos eventos adversos anticolinérgicos moderados y en su mayoría limitados. Está en curso un segundo ensayo de fase 3 de KarXT en monoterapia frente a placebo, así como un ensayo de 6 semanas con dosis en aumento en pacientes con síntomas positivos residuales.

En un pequeño estudio de fase 1B de 6 semanas, emraclidina, un modulador alostérico M4 positivo, también se separó del placebo a dosis de 20mg bid y 30mg qd. Los resultados se están siguiendo en dos ensayos de fase 2 de 6 semanas que prueban 10mg y 30 mg/día, así como 15 mg y 30 mg qd versus placebo.

Ulotaront, un agonista del sistema de receptores TAAR-1 (asociados a trazas de aminas) y 5-HT1A, superó al placebo en un estudio de fase 2 de 4 semanas en pacientes ≤ 40 años con esquizofrenia y con no más de dos internaciones previas por exacerbación de la misma, sin riesgo de efectos adversos neuromotores o cardiometabólicos relevantes. Están en curso tres ensayos adicionales controlados con placebo con pacientes ≤ 65 años. Además, ralmitaront, un agonista parcial de TAAR-1, se encuentra en prueba de fase 2.

Brilaroxazina, un agonista parcial D2, D3, D4, 5-HT1A, 5HT2A y antagonista 5-HT2B, 5-HT6, y 5-HT7, fue superior al placebo en un ensayo de fase 2 de 4 semanas, y recientemente se inició la fase 3. Se completaron dos ensayos de fase 3 para una nueva formulación subcutánea de duración prolongada mensual y bimensual de risperidona, TV-46000, confirmando la eficacia de este fármaco en el tratamiento agudo y en la prevención de recaídas de la esquizofrenia.

El raloxifeno, un modulador de los receptores de estrógeno, mejoró la puntuación total de la Escala de Síndrome de Positividad y Negatividad (PANSS), y los síntomas generales en un ensayo de fase 3 en mujeres posmenopáusicas con esquizofrenia, pero otro ensayo de fase 3 mostró una eficacia inferior en comparación con placebo. La melatonina también mejoró los puntajes totales de PANSS más que placebo en un ensayo de fase 2.

Para los síntomas positivos (resultado co-primario), un ensayo de fase 2 mostró que el cannabidiol superó al placebo después de 6 semanas de tratamiento. Si bien hubo una diferencia significativa para la Impresión Clínica Global-Gravedad (ICG-G), el cannabidiol no fue superior al placebo con respecto a los síntomas totales. El estradiol superó al placebo en los síntomas positivos de PANSS luego de 8 semanas de tratamiento en un ensayo de fase 2.

Para los síntomas negativos de la esquizofrenia, el agonista/antagonista inverso 5-HT2A pimavanserina, aprobado para la psicosis del Parkinson y en revisión para la psicosis por demencia, mostró en un estudio de fase 2 positividad con respecto al resultado primario (cambio total en la evaluación de síntomas negativos-16 [NSA-16]), pero sin mejoría versus placebo en ICG-G y otras escalas de evaluación de síntomas negativos.  Un ensayo de fase 3 en esquizofrénicos con síntomas psicóticos no informó mejoría de los síntomas totales con pimavanserina adyuvante, pero si en los síntomas negativos y la CGI-S de la muestra total.

Roluperidona, un antagonista de receptores 5-HT2A y sigma-2, fue exitoso en un ensayo de fase 2 para los síntomas negativos. El subsiguiente ensayo de fase 3 fue sugestivo de eficacia, pero se perdió la significancia estadística vs. placebo en el análisis por intención de tratar. Una posible complicación de este fármaco es que se ha probado sólo en monoterapia, sin documentación de que sea efectivo en los síntomas totales y positivos.

En cuanto a la disfunción cognitiva de la esquizofrenia, un ensayo clínico de fase 3 dio seguimiento a un estudio exitoso de fase 2 con BI 425809, un inhibidor del transportador de glicina-1, que superó al placebo en la semana 12, pero no en SCoRS, que mide el impacto funcional de la mejora cognitiva, siendo un requisito para la aprobación regulatoria.

Actualmente los objetivos más prometedores para la esquizofrenia parecen ser el agonismo del receptor muscarínico M1/M4, el agonismo alostérico M4 muscarínico positivo, el agonismo TAAR-1 y el agonismo parcial de dopamina-serotonina/antagonismo de serotonina. Debido a hallazgos mixtos/no concluyentes, quedan preguntas sobre el agonismo/antagonismo inverso de 5-HT2A para síntomas psicóticos negativos y residuales, el antagonismo 5-HT2A/sigma-2 para los síntomas negativos, y la inhibición del transportador-1 de la glicina para mejorar la disfunción cognitiva y obtener la aprobación regulatoria.

> Trastorno bipolar. Para el tratamiento del trastorno bipolar, sólo seis moléculas que se probaron en 11 ensayos superaron al placebo en los resultados primarios.

Para la depresión bipolar, N-acetilcisteína (un precursor del glutatión) más ácido acetilsalicílico, agregados al tratamiento habitual, superaron al placebo en un ensayo de fase 2. Además, la amisulprida no racémica (SEP4199) fue superior al placebo a las 6 semanas en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery Asberg (MADRS). El armodafinilo adyuvante, un renantiómero de modafinilo, se asoció con una reducción significativamente mayor en la puntuación total del Inventario de Sintomatología Depresiva (IDS-C) en la semana 8 en un ensayo de fase 3 vs. placebo, pero otros dos ensayos no confirmaron esta superioridad.

D-cicloserina (un antagonista de NMDA) más lurasidona superaron a lurasidona más placebo después de una infusión inicial de ketamina para reducir los síntomas depresivos en pacientes con trastorno bipolar. Además, infliximab adyuvante – un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) fue superior al placebo con respecto a los síntomas depresivos en un ensayo de fase 2, pero sin diferencia en cuanto a la respuesta al tratamiento. La ketamina superó al placebo en un ensayo de fase 2 dirigido a la ideación suicida.

> Trastorno depresivo mayor. Se probaron 19 moléculas en 43 ensayos que superaron al placebo en los resultados.

La cariprazina, un agonista parcial de dopamina D3/D2 con actividad antagonista en los receptores 5-HT2B y 5-HT2A, está actualmente bajo revisión de la FDA como potenciador en el trastorno depresivo mayor, después de un ensayo de fase 3 positivo. Lurasidona, un antagonista de 5-HT2A/D2 con antagonismo de 5-HT7 fue superior al placebo en un ensayo de fase 3 en sujetos con TDM y características mixtas. La formulación de liberación prolongada (LP) de levomilnacipran, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, superó al placebo en un ensayo de fase 3, aunque no fue superior a la quetiapina más antidepresivos en otro ensayo. Pimavanserin, un antagonista/agonista inverso de 5-HT2A, tuvo un diseño de fase 2 positivo como potenciador en el trastorno depresivo mayor, seguido de un estudio de fase 3 estándar negativo en comparación con el placebo.

Con la aprobación de la esketamina intranasal y el uso fuera de etiqueta de la ketamina racémica IV o intranasal para la depresión resistente, la psicofarmacología ha renovado el enfoque de desarrollo de las terapias antidepresivas que modulan el sistema glutamatérgico.  Uno de esos agentes es AXS-05, una combinación de dextrometorfano con dosis bajas de bupropión, con antagonismo del receptor NMDA no competitivo, agonismo del receptor sigma-1, antagonismo del receptor nicotínico de acetilcolina, e inhibición de transportadores de serotonina, noradrenalina y dopamina.

En dos ensayos de fase 2, AXS-05 fue superior a dosis bajas de bupropion o placebo en la MADRS en la semana 6, lo que llevó a la aprobación de la FDA para el TDM. Para el tratamiento de la depresión resistente, AXS-05 retrasó significativamente el tiempo hasta la recaída (resultado primario) y disminuyó la tasa de recaída (resultado secundario) en un estudio de 12 semanas. Otro agente antiglutamatérgico es la esmetadona, un antagonista del receptor NMDA con agonismo opioide muy débil, que se está desarrollando como agente de potenciación en la depresión resistente al tratamiento. El programa de fase 3 está en curso, con tres estudios controlados con placebo de 4 semanas. Una sola dosis de rapastinel, un agonista parcial NMDA, fue superior al placebo cuando se administró a 5 o 10 mg en un ensayo de fase 2, pero los ensayos de fase 3 fueron negativos.

También ha habido un gran interés en la modulación GABAérgica para el tratamiento de la depresión. La zuranolona administrada por vía oral, un esteroide neuroactivo que se une a los receptores GABA-A, se está desarrollando tanto para la depresión posparto como para el TDM en estudios de fase 3, con resultados alentadores.

Pioglitazona, un agonista del receptor gamma, junto con citalopram más clordiazepóxido fue superior al placebo en un estudio de fase 2/3. Naltrexona, un antagonista del receptor opioide, fue superior al placebo en un ensayo de fase 2 para prevenir la recaída o recurrencia de síntomas en base a MADRS. La combinación de buprenorfina, un agonista opioide kappa, con el antagonista opioide mu samidorfano como tratamiento adyuvante en el TDM fue superior al placebo en dos ensayos, pero no en otros tres ensayos de fase 3.

Ezogabina, que induce la apertura de canales de potasio activados por voltaje neuronal, fue superior al placebo en la MADRS en un ensayo de fase 2. El complejo de neurotoxina de la toxina botulínica tipo A, un inhibidor de la liberación de acetilcolina, fue superior al placebo en un ensayo de fase 2. El anestésico óxido nitroso fue superior al placebo a las 24 horas en un estudio de fase 2, y a las 2 horas, 24 horas y 1 semana en otro ensayo de fase 2.

Los psicodélicos también están siendo investigados, con hallazgos positivos en ensayos de fase 2 para ayahuasca (agonismo parcial 5-HT2A, afinidad por otros receptores 5-HT, agonismo TAAR-1 y sigma-1) y psilocibina (agonismo 5-HT2A).

La combinación de metformina y fluoxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) fue superior al placebo más fluoxetina en un ensayo de fase 1/2. Finalmente, estradiol transdérmico más progesterona micronizada intermitente fue más eficaz que el placebo en prevenir el desarrollo de síntomas depresivos significativos en mujeres perimenopáusicas inicialmente eutímicas y en mujeres posmenopáusicas en un estudio fase 2/3.

> Trastornos relacionados con la ansiedad y el trauma. Sólo nueve moléculas que se probaron en 31 ensayos superaron al placebo en los resultados.

En el TEPT, la oxitocina intranasal fue más eficaz que el placebo en la conectividad de la amígdala en un ensayo de fase 2, y la psicoterapia asistida por 3,4-metilendioxi-metanfetamina (MDMA) (a través de liberación de serotonina y noradrenalina) fue superior al placebo sobre los síntomas en cuatro ensayos de fase 2 y en un ensayo de fase 3.

En el trastorno de pánico, la d-cicloserina (co-agonista NMDA) como potenciadora de la terapia superó al placebo en el procesamiento neurocognitivo en un ensayo de fase 2. En el trastorno de ansiedad social, un ensayo de fase 2 mostró que la d-cicloserina como potenciador de la terapia cognitiva conductual (TCC) superó al placebo, aunque otros dos estudios fueron negativos.

En el trastorno de ansiedad generalizada, ABIO 08/01 (un inhibidor selectivo de GABA- y canales de cloruro activados por glutamato) superó al placebo en un estudio de fase 3. Agomelatina (agonista del receptor de melatonina) fue superior al placebo en la tasa de recaída y en el control de los síntomas de ansiedad en estudios de fase 3. Pregabalina (modulador de los canales de calcio dependientes de voltaje) fue más eficaz que el placebo sobre los síntomas de ansiedad en dos ensayos de fase 3.

Quetiapina de liberación prolongada fue superior al placebo en dos ensayos de fase 3 sobre los síntomas de ansiedad y la tasa de recaídas. Finalmente, SR58611A (agonista selectivo de los receptores adrenérgicos beta-3) redujo los síntomas de ansiedad más que el placebo en un ensayo de fase 3, y la vortioxetina (modulador serotoninérgico multimodal) previno la recaída en un ensayo de fase 3. En particular, no se encontró ningún tratamiento prometedor identificado para el TOC.

> Trastornos por uso de sustancias. Muchos agentes que superan al placebo en los ensayos clínicos de fase 2/3 son medicamentos ya aprobados para otra indicación.

Para el trastorno por consumo de alcohol, estos incluyen baclofeno (agonista GABA) en un ensayo de fase 3 sobre tiempo de caída y recaída y  porcentaje de participantes abstinentes; gabapentina (modulador de los canales de calcio dependientes de voltaje) en un ensayo de fase 2 sobre relación con el consumo excesivo de alcohol; ibudilast (inhibidor de la fosfodiesterasa 4 y antagonista del receptor tipo toll-4) en un ensayo de fase 2 similar al anterior; y ketamina (antagonista de NMDA) en un ensayo de fase 2 sobre días de abstinencia.

Para el trastorno por consumo de metanfetamina, mirtazapina (antagonista alfa-2-adrenérgico, histamina-1, 5-HT2A/C y 5-HT3), y la combinación de naltrexona (antagonista opioide) y bupropión de liberación prolongada (inhibidor de la recaptación de noradrenalina-dopamina, antagonista de receptores nicotínicos, inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina y agonista del receptor sigma-1), fueron positivos en ensayos de fase 2 vs. placebo sobre el número de muestras de orina positivas para sustancias. En el trastorno por consumo de anfetaminas, el metilfenidato de liberación sostenida (inhibidor de la recaptación de DA y NA) redujo el número de muestras de orina positivas para sustancias en individuos dependientes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad comórbido en un ensayo de fase 2.

Para el trastorno por consumo de cocaína, los fármacos que superan a los controles incluyen AFQ056 (antagonista del receptor de glutamato metabotrópico) en la proporción de días de uso de cocaína en un estudio de fase 2; ketamina (antagonista de NMDA) sobre la motivación para dejar la cocaína y el deseo inducido por señales en un ensayo de fase 2; y zonisamida (bloqueante de los canales de sodio sensibles al voltaje y agonista del receptor alostérico GABA) en un cuestionario analógico visual en un ensayo de fase 1/2.

Para el trastorno por consumo de nicotina, la combinación de zonisamida más vareniclina fue superior en el tabaquismo autoinformado y la abstinencia de nicotina, pero no en el tabaquismo verificado bioquímicamente, en un ensayo de fase 1/2. Para el trastorno por uso de opioides, hay resultados positivos disponibles para el cortisol en usuarios con consumo diario de heroína bajo, pero no medio o alto, en un ensayo de fase 2.

Se debe considerar que los resultados positivos involucraron principalmente medicamentos ya comercializados para otros trastornos, mientras que los nuevos mecanismos de acción han arrojado resultados mucho menos positivos, a pesar de los esfuerzos continuos.

> Demencia. Catorce moléculas superaron al placebo en los resultados primarios de 15 ensayos.

Entre los ensayos dirigidos a la cognición o marcadores modificadores de la enfermedad, los ensayos de fase 2 positiva incluyeron aquellos que investigaron la acitretina (agonista del receptor de retinoides X), insulina glulisina (inhibidor de la señalización de la insulina), neflamapimod (inhibidor de MAPquinasa), ORM12741 (antagonista selectivo de alfa-2C adrenoceptores), sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), y rasagilina (inhibidor de la monoaminooxidasa-B).

Entre los ensayos que apuntan a mejorar los síntomas conductuales y psiquiátricos en la demencia, brexpiprazol, un agonista parcial de dopamina; dextrometorfano/quinidina, un agonista sigma-1/antagonista de NMDA/agente multimodal; y CB1/2, un agonista parcial de nabilona mejoraron la agitación. Además, AVP-786 (forma deuterada de dextrometorfano/quinidina) mejoró la agitación en un ensayo de fase 3.

Dos antagonistas de receptores de orexina 1 y 2 – lemborexant y suvorexant – mejoraron la inquietud y el sueño.  AXS-05, una combinación de dextrometorfano con bupropión a dosis bajas fue superior al placebo en la agitación en un ensayo de fase 2/3. Pimavanserin, un antagonista/agonista inverso del receptor 5-HT2A, con menor actividad como antagonista/agonista inverso de 5-HT2C, superó al placebo para la recaída de la psicosis relacionada con la demencia en un estudio de fase 2 y uno de fase 3.

Es difícil predecir la mayoría de los objetivos farmacológicos prometedores para el tratamiento de las características centrales de la demencia, y en particular de la enfermedad de Alzheimer. Hay poca evidencia disponible para sugerir que los ensayos en curso serán exitosos.   

El resumen anterior de ensayos de nuevas farmacoterapias indica que se están probando gran cantidad de entidades químicas y mecanismos de acción potencialmente útiles.  Muchos, si no la mayoría, de estos programas no producirán un medicamento aprobado que pueda usarse en la atención clínica.  Lo siguiente es una discusión de los desafíos, oportunidades y posibles soluciones respecto a metodología, realización e interpretación de los ensayos clínicos. Esto debería ayudar en futuras investigaciones a eliminar el riesgo de los ensayos de agentes nuevos o conocidos para nuevas indicaciones psiquiátricas, aumentando la posibilidad de éxito.

El ensayo clínico aleatorizado (ECA) es la piedra angular de la investigación dirigida a obtener la aprobación regulatoria para agentes farmacológicos.

Proporciona una evaluación precisa de la eficacia/efectividad y la seguridad de un tratamiento en una población de pacientes determinada.

La consideración principal en los ECA es la validez, es decir, minimizar la probabilidad de una aprobación engañosa de un tratamiento ineficaz o inseguro. El poder también es importante, es decir, la probabilidad de respaldo si el tratamiento es realmente efectivo y lo suficientemente seguro en esa población para justificar su uso clínico.

La base sobre la que se construye cada ECA se basa en una exploración a priori, mediante revisión de la literatura en relación con el trastorno o el síntoma objetivo de interés, y los tratamientos ya disponibles y su eficacia y seguridad. Se incluyen resultados relevantes en animales, estudios pre-post y de casos y controles en pacientes, y exploración posthoc de estudios realizados. Finalmente, pueden realizarse estudios piloto para evaluar la factibilidad o viabilidad de las estrategias consideradas para el ECA propuesto.

Este proceso secuencial es necesario por tres razones. En primer lugar, permite la formulación de la hipótesis a priori, es decir, la declaración de lo que se espera exactamente del ECA, que, de ser cierto, daría lugar a la aprobación del fármaco. En segundo lugar, no es ético aleatorizar a los pacientes a menos que los investigadores estén en "equilibrio clínico", es decir, debe haber una justificación empírica para pensar que la hipótesis puede ser verdadera e importante, pero también dudas razonables sobre si es cierta o no. En tercer lugar, la mejor opción para cada una de las decisiones depende de lo que se sepa de una exploración a priori. Cuanta más información guíe el diseño del ECA, mayor será la validez y el poder del mismo.

Varios aspectos del diseño del ensayo pueden afectar las posibilidades de encontrar diferencias significativas entre el brazo activo y el de control. Los ensayos deben ser “adaptativos por diseño”. Los ensayos de aprendizaje temprano (ej., dosis mínimamente eficaz o toxicidad) suelen ser necesarios antes de los ensayos confirmatorios, que son los que sirven para la aprobación regulatoria de los medicamentos. Los ensayos tempranos necesitan mayor control para errores de tipo II (falsos negativos), y menor control para errores tipo I (falsos positivos), que en cambio son cruciales en ensayos de fases 2 y 3.

Un aspecto que se puede adaptar en términos de diseño es la dosis del fármaco. Por lo general se establece a priori, y se prueba en diferentes brazos, con muchos pacientes expuestos a dosis de drogas que no son efectivas, y no necesariamente seguras. Es importante identificar la dosis óptima de un medicamento tan pronto como sea posible en un ECA. El método de reevaluación continua es un enfoque bayesiano que aprovecha las curvas dosis-respuesta para identificar la dosis máxima tolerada (DMT), lo que permite establecer rápidamente la dosis alrededor de la DMT durante las primeras etapas del estudio.

Un segundo aspecto que se puede adaptar es la aleatorización. Se puede aplicar la aleatorización adaptativa covariable, que aleatoriza la asignación dentro de los niveles emparejados de factores pronósticos putativos.

Un elemento adaptativo potencialmente clave es el tamaño de la muestra. Esta debe ser lo más grande posible para garantizar suficiente poder estadístico para evitar el error tipo II, y tiene que considerar las tasas de deserción, así como los costos asociados y la duración, que aumentan linealmente con el número de personas a reclutar.

Un cuarto aspecto que se puede adaptar por diseño es reducir las características de la población, para identificar subgrupos de pacientes que se beneficien de un tratamiento. Este diseño de “enriquecimiento” tiene un gran valor en las últimas etapas de aprendizaje, y es consistente con el concepto de medicina de precisión. Su principal desventaja es que produce hallazgos poco generalizables y puede dificultar su replicabilidad en el mundo real.

La selección de muestras enriquecidas también puede ser útil para ensayos rápidos en los que los datos se utilizan para tomar una decisión sobre si y cómo o en quiénes continuar el proceso de desarrollo de fármacos de una molécula dada.  

Sin embargo, no está claro en qué medida los cálculos del tamaño del efecto y de la muestra necesitan ser ajustados al expandir la población para ser más inclusiva y menos enriquecida.  Los diseños de enriquecimiento pueden basar su aleatorización en la respuesta anterior, como ocurre en los ensayos realizados en pacientes estabilizados que son aleatorizados para continuar con el fármaco del estudio o cambiar a placebo.

La duración y el grado de estabilidad y las tasas de recaída con placebo son importantes consideraciones al diseñar dichos ensayos, ya que duraciones más cortas y remisiones menos efectivas aumentan la probabilidad de recaída, particularmente en el brazo placebo. Una estrategia adicional para la aleatorización de pacientes es tener una fase inicial con placebo simple ciego, medicamento de etiqueta abierta o placebo doble ciego, basando la aleatorización en la respuesta durante esta fase inicial.

En la etapa de pre inclusión, los pacientes son tratados con placebo, y luego solo aquellos que no responden a placebo se asignan aleatoriamente a placebo o tratamiento activo. Sin embargo, considerando costos, tamaño de muestra y duración de los ensayos, el diseño paralelo secuencial puede ser más eficaz para ensayos de fase 3 que buscan la aprobación regulatoria.

La comparación paralela secuencial es un diseño de estudio que intenta superar limitaciones de las etapas iniciales de placebo. Los ensayos se estructuran en dos etapas, y pueden realizarse con una aleatorización, si el ensayo tiene dos brazos, o dos aleatorizaciones si se utilizan tres brazos (uno activo, dos placebos). Los participantes son primero aleatorizados a placebo (etapa 1). Luego, los no respondedores se vuelven a aleatorizar a las dos opciones de tratamiento (etapa 2), en caso de ensayos de dos brazos, o al brazo activo o los dos brazos placebo en ensayos de 3 brazos. Se analizan los datos de la primera y de la segunda aleatorización, y se agrupan en el mismo análisis generando un valor de p. Con este diseño es posible mantener el mismo nivel de potencia con un 20% a 50% menos de personas.

Finalmente, los "diseños adaptables sin costuras" son diseños de ensayos que intentan realizar una prueba de varias fases. Este diseño puede reducir el tiempo desde la fase 1 a la fase 3 con miras a la aprobación regulatoria, implementando reclutamiento continuo, monitoreo intenso y análisis de datos que pueden informar dosis adaptativa, aleatorización y tamaño de la muestra. Sin embargo, puede haber riesgo de error tipo 1 en este tipo de diseño.

A pesar de los diseños adaptativos, los ensayos a menudo fallan. El peor de los casos, que está lejos de ser raro, es reclutar una gran cantidad de participantes, exponiéndolos a fármacos experimentales, con potenciales problemas de seguridad y costos importantes, sin observar diferencias significativas entre medicación y placebo. La detención por futilidad es un diseño importante que permite finalizar los ensayos prematuramente tan pronto como no haya evidencia de ningún efecto significativo de las intervenciones frente al control. 

Mientras que los factores que impulsan el efecto placebo tienen el potencial de identificar elementos terapéuticos seguros que se pueden exportar a la atención clínica, la alta respuesta al placebo es una plaga que afecta a los ECAs de diferentes trastornos mentales. De hecho, se ha sugerido que algunas compañías farmacéuticas han disminuido su inversión en el desarrollo de medicamentos para los trastornos mentales debido a los desafíos en la detección de señales por respuestas al placebo más altas de lo esperado.

Esta práctica ha sido cuestionada por la creciente reticencia de los médicos y pacientes a participar en tales estudios. Además, los comités de ética de muchos países están haciendo cada vez más difícil llevar a cabo ensayos clínicos controlados con placebo. En los últimos años se han observado grandes tasas de deserción en ensayos que utilizaron controles de placebo, así como una disminución de la diferencia fármaco-placebo, impulsada en gran medida por el aumento del efecto placebo en grados similares a los efectos de las drogas.

La magnitud del efecto placebo es mayor en ensayos sobre trastorno depresivo, depresión bipolar y manía, y más pequeño en ensayos sobre esquizofrenia. Sin embargo, el efecto placebo ha ido en aumento en los últimos 24 años, y es un gran obstáculo para el desarrollo de nuevos medicamentos. De hecho, la respuesta al placebo es particularmente alta en ensayos patrocinados por la industria. Tener una gran respuesta al placebo reduce fatalmente las posibilidades de encontrar importantes diferencias con el brazo experimental.

Varias variables han sido identificadas como consistentemente asociadas con un aumento de la diferencia fármaco-placebo en los diferentes trastornos mentales. Una fase introductoria de etiqueta abierta antes de la aleatorización doble ciego aumenta el efecto placebo. Un segundo factor es el reclutamiento deficiente con evaluación basal y comprobación de casuística inválidas. Por otro lado, los síntomas más graves al inicio del estudio se asocian con menor respuesta al placebo y mayor diferencia droga-placebo. 

Se ha demostrado que los factores que moderan las diferencias más grandes entre fármaco y placebo en ensayos de esquizofrenia fueron menor tamaño de muestra, menos sitios de estudio, brazos de estudio menos activos, más pacientes asignados a placebo, uso de la Escala Abreviada de Calificación Psiquiátrica (BPRS) en lugar PANSS, período previo más largo, mayor duración del estudio, duración más corta de la enfermedad y menor edad.

Los resultados de cada ensayo clínico se aplican a la población representada por la muestra, y no más allá. Por razones éticas, no se puede incluir a aquellos que no están dispuestos dar su consentimiento, o a pacientes que es probable que se vean perjudicados por la participación. 

Además, los resultados de los ECA no se aplican necesariamente a todos los subgrupos de la población muestreada. Si se muestra un tratamiento altamente eficaz en la población muestreada, todavía puede haber un subgrupo minoritario en el que el tratamiento es ineficaz o tóxico. Si un ECA detecta poca o ninguna diferencia entre tratamiento y control, la población puede dividirse en dos subgrupos; en uno el tratamiento es más eficaz y seguro, mientras que en el otro el control es más efectivo y seguro, anulándose uno a otro en el total de la población.

Los pacientes incluidos en ensayos de esquizofrenia no suelen ser representativos de la población del mundo real vista en la práctica. Además, las características de los ensayos y de la población han cambiado con el tiempo; los pacientes con esquizofrenia que suelen ser elegibles tienen menos comorbilidades físicas y psiquiátricas y menos conductas suicidas.  

Esta limitada representatividad de la fase 2 y 3 de ensayos controlados con placebo se aplica también a otras afecciones, como los trastornos del estado de ánimo y el uso de sustancias, debido a criterios de inclusión igualmente restringidos y al hecho de que los pacientes deben ser capaces de dar el consentimiento informado. Esta limitada representatividad pone énfasis en la importancia de estudios de fase 4 bien diseñados que tienen como objetivo probar no si, sino en quién y bajo qué circunstancias actúa un medicamento.

Otro problema relevante es la inflación de síntomas al inicio. Los síntomas varían en el curso de una enfermedad, y pueden ser reactivos a estímulos estresantes, como interrupción de la rutina o nuevos escenarios. Otra explicación puede ser los sitios que reclutan pacientes, que pueden producir, incluso no deliberadamente, calificaciones de síntomas basales más altas.

Se pueden implementar varias estrategias para optimizar la representatividad de los pacientes, y reducir la inflación de los síntomas al inicio del estudio.

Primero, es bueno tener registros médicos que documenten el pasado reciente de los pacientes que no fueron reclutados de entornos de atención clínica regulares.

Segundo, relajar hasta cierto punto los criterios de inclusión, permitiendo participantes con un cierto conjunto de comorbilidades físicas o psiquiátricas. Esto facilitaría el reclutamiento, el ensayo sería más pragmático y clínicamente útil, potencialmente disminuiría la respuesta al placebo, y permitiría una mayor adherencia a los principios de equidad, diversidad e inclusión. La retención también es parte del reclutamiento, es decir, que los pacientes permanezcan en el estudio. Es importante equilibrar el deseo de baja deserción con la necesidad de seguridad del paciente al permitir más estrategias de rescate dentro el estudio que sean transitorias y/o no comprometan el resultado.  

Los ensayos normalmente se llevan a cabo en múltiples sitios, para permitir el reclutamiento oportuno de muestras suficientemente grandes. Sin embargo, esto también tiene sus cuestiones. Primero, los sitios son frecuentemente incentivados para reclutar, lo que puede conducir a la inclusión de pacientes inapropiados. Cuantos más sitios participen en un ensayo, mayor será la heterogeneidad, mayor la probabilidad de mala calidad del cumplimiento del procedimiento del ensayo, y más difícil el control de calidad.

La eliminación temprana de sitios con reclutamiento deficiente o que muestran anormal respuesta al placebo, puede mitigar el impacto de esta heterogeneidad. Los sitios deben ser certificados y supervisados estrictamente, y es preferible tener menos sitios, pero con alta eficiencia y calidad. Casi siempre se realiza entrenamiento de confiabilidad para las calificaciones de las entrevistas realizadas por un experto, permitiendo una formación de evaluadores eficiente.

La introducción de nuevas tecnologías es una gran promesa para hacer los procesos más confiables, continuos, aplicables, y rentables. Por ejemplo, el procesamiento del lenguaje y el análisis de voz y de expresividad facial podrían ser muy informativos en condiciones tales como esquizofrenia, manía y depresión. Esto puede minimizar el sesgo de recuerdo y maximizar la validez. El uso de smartphones y otros dispositivos puede proporcionar información objetiva sobre geolocalización, niveles de actividad, frecuencia y momento de las interacciones sociales, sueño y otras medidas de interés para los investigadores clínicos.

Los evaluadores deben administrar escalas y medidas que son clínicamente relevantes y ampliamente utilizadas en el campo. Deben prestar especial atención al momento de la evaluación, en particular, pero no solo, en relación a los síntomas cognitivos. La evaluación debe repetirse idealmente en el tiempo, para alimentar los análisis con datos más ricos. La disponibilidad de medidas repetidas en el tiempo también mejora la imputación, protegiendo mejor la validez. Sin embargo, la exigencia de las medidas a veces puede borrar dichas ventajas fomentando la deserción y la falta de datos.

Es deseable tener más de un resultado en un ensayo, ya que un solo resultado difícilmente puede proporcionar un cuadro clínico completo. Para resultados secundarios y exploratorios, generadores de hipótesis, y para aquellos que requieren una gran cantidad de datos multidimensionales, las herramientas modernas que incluyen fenotipado digital y evaluación momentánea ecológica pueden ser de gran valor y debe ser progresivamente introducidos en la evaluación de ensayos. Estas herramientas se pueden utilizar varias veces y pueden ser incluso continuas en casos de vigilancia pasiva. No está claro en qué grado el fenotipado digital interactivo puede afectar la respuesta al placebo.

Más allá de los resultados secundarios y exploratorios que pueden ser múltiples, el problema más importante, sin embargo, es la multiplicidad para las medidas de resultado primario en un ECA. El objetivo de un ECA es recomendar un tratamiento sobre otro en la población muestreada: o sea, una decisión. Con un resultado primario, la posibilidad de un falso positivo con los enfoques habituales es inferior al 5%. Con dos resultados primarios independientes, la posibilidad de uno o más falsos positivos es del 10%; con tres es del 14%, aumentando cada vez más la posibilidad de una conclusión engañosa. Si hay ajuste para múltiples pruebas, usando un nivel de significación lo suficientemente bajo para cada resultado para que la posibilidad de un resultado falso positivo sea menor al 5%, hay una pérdida de potencia, un mayor riesgo de ensayo fallido, y aún así, resultados contradictorios en las pruebas múltiples.

Un ECA debe tener sólo una medida de resultado primaria, pero puede ser compuesta. Por ejemplo, la disminución de los síntomas durante el tratamiento podría ser una medida de resultado aceptable. Sin embargo, si los pacientes desarrollan problemas de salud debido al tratamiento o al control, no es una medida de resultado primaria suficiente. Idealmente, una medida de resultado adecuada debe reflejar un equilibrio entre beneficio y daño. Si hay varios beneficios y daños independientes de interés, el resultado del tratamiento es el efecto acumulativo sobre el paciente de cualquiera de los beneficios y daños experimentados.

Finalmente, la dicotomización de un resultado ordinal es siempre una mala elección. Por ejemplo, si el “éxito” se definiera por una disminución de ≥50% en los síntomas, un paciente con una disminución de los síntomas del 51% tendría el mismo resultado que otro con una disminución del 100%, mientras que un paciente con una disminución del 49% se consideraría igual que uno con 0% de disminución. Existe un riesgo significativo de clasificación errónea y una gran pérdida de poder con la dicotomización.

El éxito de un ensayo, y la aprobación de un medicamento para tratar una determinada enfermedad, también dependen en gran medida de los resultados de los análisis estadísticos. Por lo tanto, es primordial adoptar enfoques estadísticos apropiados que minimicen las posibilidades de errores tipos I y II.

Los ensayos clínicos son la piedra angular de la actual medicina basada en la evidencia. Los diseños van desde ensayos de efectividad con validez interna maximizada, pero capacidad de generalización externa limitada, a grandes ensayos simples que maximizan la validez, pero tienen una precisión reducida.

En el caso de los ensayos no aleatorizados, los estudios de grandes bases de datos a nivel nacional pueden ayudar a la generación de hipótesis, pero son insuficientes para permitir hacer inferencias causales.

Los análisis de datos han evolucionado, y se ha vuelto cada vez más importante elegir el plan de análisis estadístico más apropiado para un diseño dado, pregunta de investigación o intento de minimizar el error tipo I y/o tipo II.

En el desarrollo de fármacos con fines de aprobación reglamentaria, se utilizan ensayos aleatorios, controlados con placebo y de diseño paralelo principalmente. Se Incluyen ensayos controlados con placebo para la aprobación de tratamientos, así como ensayos de sustitución de placebo para la aprobación de intervenciones de mantenimiento. Cada vez más, se incluye   un brazo de control activo para probar la integridad del estudio, lo que permite distinguir entre ensayos negativos (la medicación establecida se separa del placebo, mientras que el fármaco experimental no lo hace) y ensayos fallidos (ni la medicación experimental ni la medicación establecida se separan del placebo).  

Los tamaños de muestra aumentaron, especialmente en ensayos de fase 3, por el aumento desproporcionado de respuesta al placebo con relativamente poco aumento de la respuesta a los medicamentos en las últimas décadas. Al enfocarse en resultados más allá de los síntomas, como la calidad de vida y la funcionalidad en múltiples dominios relevantes, los medicamentos en su mayoría “solo” preparan los cerebros de personas con trastornos mentales para tener el potencial de funcionar mejor, sin poner su “capacidad” aumentada o restituida en acción.

Las herramientas digitales pueden proporcionar de forma más confiable y objetiva evaluaciones del funcionamiento cognitivo, académico, conductual y social. 

En conclusión, el proceso de desarrollo y aprobación de nuevos fármacos es complejo, y esta complejidad y los peligros relacionados con su falla pueden incluso mejorarse cuando se trata de trastornos mentales. La información contenida en este trabajo tiene como objetivo proporcionar conocimientos prácticos sobre temas relacionados a la metodología e implementación de ensayos clínicos que deben ser considerados y ponderados, con sus pros y contras relativos, sirviendo como una hoja de ruta que apunta a la aprobación exitosa de nuevos agentes para el tratamiento de los trastornos mentales.