A pesar de que la vacunación ha hecho avanzar mucho la lucha contra el SARS-CoV-2, no se prevé que por sí sola logre erradicar la pandemia. Las bajas tasas de vacunación en países con menos recursos, la disminución de la protección con el tiempo, y la aparición de nuevas variantes hacen necesaria la búsqueda de tratamientos alternativos efectivos.

El desarrollo de nuevos fármacos implica altos costos y tiempo, y amplía aún más la brecha entre países en términos de acceso al tratamiento del COVID-19.  Por lo tanto, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó readaptar los medicamentos existentes disponibles con perfiles de seguridad bien entendidos.

Varios estudios han sugerido que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden tener un efecto beneficioso en sujetos con COVID-19 en etapa temprana. La fluvoxamina había sido propuesta como la principal molécula responsable de este efecto beneficioso. Sin embargo, queda por establecer el posible efecto de otras moléculas de este grupo.

La falta de datos científicos basados en pacientes reales destaca la importancia de realizar estudios de observación con bajo riesgo de sesgo, lo que permitiría crear un cuerpo de evidencia mientras se minimiza el riesgo de exposición a tratamientos potencialmente dañinos o ineficaces. Por lo tanto, utilizando la base de datos de un sistema de salud regional del noroeste de España, que abarca ~ 2.7 millones de beneficiarios, así como medicamentos dispensados, comorbilidades y servicios prestados en atención primaria y hospitalaria, se realizó un estudio de casos y controles para evaluar la asociación entre el uso de ISRS -tanto global como por ingrediente activo- y la gravedad del COVID-19, definida como: (1) riesgo de hospitalización; (2) riesgo de admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y (3) riesgo de mortalidad. Como objetivos secundarios, se evaluó su influencia en (4) la susceptibilidad al virus y (5) la progresión a COVID-19 grave.

Se recogieron datos de 86.602 sujetos, integrados por: 3060 casos (sujetos con PCR positiva que requirieron hospitalización), de los cuales 228 requirieron ingreso en UCI y 413 fallecieron; 26.757 casos no hospitalizados (sujetos con PCR positiva que no requirieron hospitalización); y 56.785 sujetos con PCR positiva.

La mediana de edad de los casos hospitalizados fue de 74 (59-84) años; de los casos ingresados en UCI, 69 (60-76) años; de los fallecidos 85 (77-89) años; y de COVID+ no hospitalizados, 47 (33-63) años. El porcentaje de personas ≥ 65 años hospitalizadas fue de 66,7%; ingresadas en UCI, 65,8%; fallecidas, 94,2%; y COVID+ no hospitalizadas, 23,4%.

• Las comorbilidades más prevalentes en los casos fueron hipertensión arterial, diabetes y obesidad.
   
• Los principios activos más consumidos fueron escitalopram y sertralina.

El riesgo de hospitalización se evaluó en base a 3060 casos y 56.785 controles. Si bien no se observaron diferencias estadísticamente significativas para los ISRS en general, citalopram mostró una disminución del riesgo de hospitalización. El efecto sobre el riesgo de ingreso en la UCI se evaluó en base a 228 casos y 4398 controles.

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los ISRS en general o para cualquiera de los principios activos individuales. No se obtuvieron resultados relacionados con citalopram, ya que ninguno de los pacientes con este fármaco requirió ingreso en UCI. El efecto sobre el riesgo de mortalidad se evaluó en base a 413 casos y 7408 controles. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los ISRS en general y para paroxetina, mostrando una disminución del riesgo en ambos casos.

El análisis del riesgo de infección por COVID-19 incluyó 86.602 pacientes: de ellos, 29.817 fueron casos (sujetos con PCR positiva, hospitalizados y no hospitalizados) y 56.785 controles. No se encontró efecto para ninguno de los principios activos individuales. El riesgo de progresión a infección grave por COVID-19 se determinó en base a 3060 casos y 26.757 controles (casos no hospitalizados). No se observó ningún efecto para los ISRS en general, pero el efecto fue evidente para citalopram.

Para analizar la ventana de exposición a ISRS y COVID-19 se consideraron periodos de 1, 2 y 3 meses. No hubo cambios relevantes en los ORa (odds ratio ajustados) para las diferentes ventanas de exposición y los resultados significativos obtenidos para citalopram y paroxetina permanecieron constantes, indicando que los hallazgos son robustos. Además, se evaluó la asociación entre los ISRS agrupados por afinidad del receptor sigma-1 y los resultados de COVID-19.

El grupo agonista de baja afinidad se asoció con una reducción significativa del riesgo de mortalidad y el grupo agonista de afinidad intermedia mostró una disminución leve pero significativa de la susceptibilidad.

En cuanto a la inhibición funcional de la actividad de esfingomielinasa ácida y los resultados de COVID-19, se observó que el grupo de ISRS con actividad reducida mostró una ligera disminución de la susceptibilidad al virus. No se hallaron otras asociaciones significativas, siendo los ORa muy similares entre la actividad alta y la baja.

Se evaluó el efecto de la dosis de ISRS en el último mes y se halló que el aumento de la dosis condujo a una mayor reducción del riesgo, pero sin una relación dosis-respuesta concluyente, debido al bajo número de sujetos en los estratos.

Este estudio a gran escala basado en población estableció que citalopram reduce el riesgo de hospitalización por COVID-19, en parte posiblemente porque reduce el riesgo de que los pacientes con COVID-19 progresen a etapas graves que podrían requerir internación. Además, se observó una asociación no significativa, pero sugerente, para el riesgo de mortalidad, ya que ninguno de los pacientes expuestos a este fármaco requirieron ingreso en UCI.

Estos resultados hacen pensar que el citalopram podría ser un fármaco candidato para reutilizar como tratamiento preventivo destinado a reducir el riesgo de los pacientes con COVID-19 de progresar a etapas severas de la enfermedad.

Este sería el primer estudio ambulatorio que permite la evaluación de los efectos de los principios activos que componen la clase de medicamentos ISRS, considerando un total de 6 fármacos, y permitiendo la identificación de la importante magnitud del efecto del citalopram en el pronóstico de los pacientes con COVID-19. Además de mostrar propiedades antiinflamatorias, se ha demostrado que este ISRS posee actividad antiviral in vitro contra el VIH y el SARS-CoV-2 en algunas células.

Además, los resultados de los sub-estudios de susceptibilidad y progresión a COVID-19 grave indican que la asociación con un menor riesgo de hospitalización se debe, no a que reduce la susceptibilidad al virus, sino a que disminuye el riesgo de progresión a estadios severos de la enfermedad.

En cuanto a la mortalidad, se observó una sugestiva reducción del riesgo, cercana a la significancia estadística y, sorprendentemente, ningún paciente que había tomado citalopram previamente ingresó en la UCI por COVID-19. Tanto la falta de significancia como la ausencia de casos podría deberse al hecho que el citalopram fue el segundo ISRS menos representado en la población PCR+ hospitalizada

Estos resultados, una vez confirmados en otros estudios y/o ensayos clínicos, podrían tener un gran impacto clínico, ya que el citalopram podría reutilizarse como un tratamiento alternativo con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad para reducir el riesgo de hospitalización por COVID-19. A la luz de estos resultados, no se puede descartar que el citalopram pueda retardar la progresión a etapas severas de enfermedades virales, presentes o futuras.

En la pandemia, la fluvoxamina se consideró el principal candidato ISRS para el manejo del COVID-19. Inicialmente, las dudas sobre su eficacia en hospitalización, ventilación mecánica y mortalidad llevaron a desaconsejar su uso, aunque un meta-análisis reciente halló que las dosis medias se asociaron con menor mortalidad y hospitalización. La baja prevalencia de su uso hizo imposible obtener resultados concluyentes en el presente estudio.

Por el contrario, los datos analizados sí permitieron encontrar una asociación significativa entre el uso de paroxetina y la reducción del riesgo de mortalidad por COVID-19. Aunque este hallazgo coincide con estudios previos, debe interpretarse con cautela, ya que la ausencia de asociación con el resto de los parámetros impidió identificar qué rol podría jugar en el curso de la enfermedad.

Este estudio basado en población halló una asociación entre el uso general de ISRS y un menor riesgo de mortalidad, pero ningún efecto sobre el riesgo de hospitalización, el ingreso en UCI, o la progresión a formas graves de la enfermedad.  Asimismo, el análisis por ingrediente activo no detectó ningún efecto para el resto de los ISRS (fluoxetina, sertralina y escitalopram). Dado que los ISRS comparten sus principales indicaciones terapéuticas, las diferencias de efecto encontradas en los distintos ingredientes activos no pueden atribuirse a confusión por sesgo de indicación.

Para explicar los posibles efectos de los ISRS sobre el COVID-19 se han propuesto varios mecanismos de acción:

i) La inhibición del transportador de serotonina puede disminuir la agregación plaquetaria y ejercer efectos antiinflamatorios directos, que pueden ser beneficiosos en pacientes con COVID-19. Sin embargo, los hallazgos de este estudio no apoyan esta propuesta, ya que la inhibición del transportador de serotonina es el mecanismo común de acción de los ISRS, y en los resultados no se observó un efecto de clase contra COVID-19.

ii) Agonismo del receptor sigma-1 (S1R), ya que su activación disminuye la producción de citoquinas y la inflamación sistémica. Aunque no concluyentes, los análisis del presente estudio sugieren resultados ligeramente superiores para los agonistas de afinidad baja e intermedia, como se observó en estudios previos, descartándolo como el mecanismo involucrado.

iii) Finalmente, el mecanismo actualmente más aceptado, es la inhibición funcional de la esfingomielinasa ácida, que impide la entrada del SARS-CoV-2 en las células huésped. Datos biológicos y observacionales apoyan esta hipótesis y, aunque los resultados de este estudio no son concluyentes, cabe destacar que todas las moléculas testeadas en el mismo eran inhibidoras funcionales de la actividad de esfingomielinasa ácida.

Estudios previos también han demostrado que podría haber una relación entre la dosis del ISRS y los resultados de COVID-19. Los datos de este estudio indican que, para citalopram y paroxetina, se podría observar un efecto dosis-respuesta sugerente, aunque no concluyente.

Si bien la inmunización contra el COVID-19 está en continuo desarrollo, la dificultad de acceso a las vacunas en países con menos recursos, la reticencia a la vacunación, la reducción de la inmunidad con el tiempo, y la aparición de nuevas variantes y/o nuevos virus con propiedades de evasión inmune han llevado a la necesidad de encontrar opciones de tratamiento efectivas, económicas y ampliamente disponibles.

Por lo tanto, la estrategia de reutilización de medicamentos ofrece una alternativa de importancia crucial, especialmente si dichos medicamentos ya han sido aprobados para otras indicaciones y tienen buen perfil de seguridad. Este es el caso de los ISRS, que son unos de los medicamentos más prescriptos a nivel mundial y, en general, presentan buenos perfiles de tolerancia y seguridad. En concreto, el citalopram figura entre los ISRS con mayor aceptabilidad.

El tratamiento con medicamentos reutilizados puede orientarse a: (i) provocar una reducción de la susceptibilidad al virus y, por extensión, del número de contagios; (ii) reducir la gravedad del COVID-19 y el número de ingresos hospitalarios; y (iii) disminuir la mortalidad en pacientes hospitalizados.

Desde el punto de vista de salud pública, un fármaco que redujera el riesgo de progresión a estadios más graves más que la susceptibilidad per se, tendría mayor aplicabilidad, ya que solo sería necesario administrarlo a sujetos infectados con mayor riesgo de progresión.

En consecuencia, la asociación del uso de citalopram con menor riesgo de hospitalización adquiere especial relevancia como consecuencia de la disminución de la progresión a estadios graves de la enfermedad. Teniendo en cuenta su bajo costo y el bajo número de dosis necesarias para el tratamiento temprano de COVID-19 (considerando la duración media de la enfermedad), el citalopram podría considerarse como un tratamiento alternativo en entornos con baja cobertura vaccinal.

La pandemia ha puesto de manifiesto la necesidad de evaluar el efecto de los medicamentos ya comercializados sobre el COVID-19. Este estudio sugiere que no hay efecto de clase de los ISRS y que el citalopram podría reducir el riesgo de hospitalización debido a la desaceleración de la progresión a etapas graves de COVID-19.

Nuevas investigaciones podrían centrarse en evaluar el efecto potencial del citalopram en otras enfermedades virales presentes o futuras.