A arterite de células gigantes (ACG), anteriormente conhecida como doença de Horton ou arterite temporal, é a vasculite mais comum que afeta pessoas com mais de 50 anos. A ACG é caracterizada por inflamação granulomatosa que acomete artérias de médio e grande calibre, causando danos agudos e crônicos. Além da clara associação com idade avançada, outros fatores têm sido descritos, como variantes genéticas na região do complexo maior de histocompatibilidade.

Cefaleia de início recente, refletindo o envolvimento das artérias temporais e seus ramos, é a manifestação prototípica da ACG, juntamente com reagentes séricos elevados de fase aguda.

Nesse cenário, a perda permanente da visão é a complicação mais temida. Nas últimas décadas, o paradigma clássico da ACG evoluiu progressivamente para um modelo mais abrangente que engloba a inflamação das artérias cranianas (C-GCA) e extracranianas (grandes vasos, GV-GCA).

Este cenário é ainda mais complicado pela forte associação entre ACG e polimialgia reumática (PMR), uma doença inflamatória que afeta estruturas periarticulares com características epidemiológicas semelhantes. De fato, casos de PMR refratária a esteroides foram descritos como a única característica de apresentação de GV-GCA, e evidências de inflamação subclínica nas artérias temporais foram encontradas em pacientes com PMR sem evidência clínica evidente de GCA.

O algoritmo de diagnóstico ACG também progrediu significativamente. Embora a biópsia da artéria temporal (TAB) represente historicamente a única ferramenta, nos últimos anos a confirmação não invasiva da ACG por meio de imagens vasculares tornou-se mais frequente.

Os glicocorticoides ainda representam a base do tratamento da ACG, porém a inibição da interleucina (IL-) 6 tornou-se uma opção terapêutica fundamental após a demonstração da notável eficácia do tocilizumabe. Novos medicamentos promissores estão sendo investigados.

O objetivo da revisão de Farina e colaboradores (2023) foi destacar o conhecimento existente sobre o diagnóstico e tratamento da ACG, com foco específico nas inovações que marcaram os últimos anos.

> Características clínicas

O espectro clínico da ACG é amplo e varia de sintomas cranianos clássicos a manifestações constitucionais inespecíficas. É essencial limitar os atrasos no diagnóstico, pois a ACG pode levar a complicações isquêmicas agudas e irreversíveis.

> Sintomas cranianos

Cefaleia de início recente e persistente é o sintoma de apresentação mais comum, ocorrendo em mais de dois terços dos pacientes.

O envolvimento das artérias cranianas também pode causar sensibilidade no couro cabeludo, disfagia e claudicação da mandíbula e da língua.

Em pacientes com ACG craniana, o exame físico pode revelar anormalidades da artéria temporal, incluindo abaulamento, sensibilidade e falta de pulso. Atenção também deve ser dada às artérias occipital e facial, pois elas também podem estar aumentadas ou sensíveis. No entanto, uma aparência normal das artérias temporais não exclui o diagnóstico de ACG.

Os sintomas visuais são a manifestação clínica mais temida da ACG, pois podem prenunciar o desenvolvimento de complicações isquêmicas irreversíveis. Os pacientes podem relatar um defeito parcial abrupto e autolimitado no campo de visão (amaurose fugaz) ou diplopia, que é altamente específico para ACG. Se não forem tratados, esses sintomas podem evoluir para perda irreversível da visão.

O mecanismo mais comum subjacente à perda de visão é a neuropatia óptica isquêmica anterior arterítica (NOIA), sustentada pela oclusão inflamatória da artéria ciliar posterior, um ramo da artéria oftálmica.

> Manifestações sistêmicas e vasculares

Febre baixa pode estar presente em mais da metade dos pacientes com ACG, enquanto temperatura corporal acima de 39ºC não é típica e deve orientar diagnósticos alternativos.

Deve-se notar que a ACG é uma das causas mais frequentes de febre de origem desconhecida em idosos.

Uma maior prevalência de sintomas sistêmicos foi relatada em pacientes com envolvimento extracraniano. Portanto, quando essas manifestações são prevalentes, as artérias extracranianas devem ser investigadas independentemente da presença de sintomas cranianos.

A vasculite da aorta e seus ramos também pode causar sintomas vasculares que se assemelham aos mais comumente relatados por pacientes com arterite de Takayasu. Os mais típicos são a arteriodinia, uma dor em queimação na área de uma artéria inflamada (por exemplo, carotidínia) e a claudicação dos membros, uma dor isquêmica causada por estenose aguda ou crônica de uma artéria nas extremidades.

> Polimialgia reumática

PMR é uma condição inflamatória caracterizada pelo início abrupto de dor simétrica e rigidez no pescoço e cintura escapular e quadril. A limitação funcional costuma estar presente, principalmente no período da manhã, e tem impacto significativo nas atividades diárias.

Aproximadamente 50% dos pacientes com ACG exibem simultaneamente características de PMR. Por outro lado, até 20% dos pacientes diagnosticados com PMR desenvolvem ACG. Para evitar atrasos no diagnóstico, atenção especial deve ser dada aos pacientes com PMR que relatam sintomas compatíveis com ACG. A identificação do envolvimento dos grandes vasos nesses casos é fundamental, pois a dose inicial de glicocorticoides necessária para o manejo da ACG é maior.

> Características laboratoriais

Como a ACG é uma doença inflamatória sistêmica, os exames laboratoriais são uma ajuda útil na avaliação de novos pacientes. O aumento de reagentes clássicos de fase aguda é um elemento chave que acompanha o início da doença. Por outro lado, níveis normais não descartam definitivamente, mas devem levantar a suspeita de diagnósticos alternativos. Nos últimos anos, foram identificados novos biomarcadores de que possivelmente auxiliam no diagnóstico da ACG e na detecção de recidiva da doença.

> Biomarcadores clássicos

Os marcadores inflamatórios clássicos são a proteína C reativa (PCR) e a velocidade de hemossedimentação (VHS).

Quando realizados no contexto adequado, níveis elevados desses biomarcadores têm alta sensibilidade para o diagnóstico de ACG, pois podem ser encontrados dentro dos limites normais em menos de 5% dos pacientes.

A inflamação sistêmica também está associada a valores aumentados de fibrinogênio plasmático e fração alfa-2 na eletroforese de proteínas séricas, e esses dois biomarcadores também se correlacionam com a atividade da doença.

> Novos biomarcadores

A IL-6 desempenha um papel proeminente na patogênese da ACG, e um aumento em seus níveis séricos foi associado a um risco aumentado de recidivas futuras em um estudo que avaliou pacientes tratados com tocilizumabe. No entanto, não há evidências definitivas de que os níveis de IL-6 se correlacionem com a atividade da doença. Além disso, sua medição é cara e não está disponível em todos os lugares.

A osteopontina é uma glicoproteína que participa de várias vias inflamatórias e é altamente expressa em biópsias de tecidos de pacientes com ACG. Os níveis séricos desse biomarcador são significativamente maiores em pacientes com doença ativa e não são alterados pelo tocilizumabe. Da mesma forma, a calprotectina sérica se correlaciona com a atividade da doença em pacientes com ACG tratados com glicocorticoides e possivelmente mantém esse papel preditivo também durante a terapia de bloqueio de IL-6.

Anticorpos para o peptídeo da ferritina humana também demonstraram estar presentes em mais de 90% dos pacientes com ACG ativa, tornando-o um marcador diagnóstico potencialmente útil. Embora todos esses novos biomarcadores pareçam promissores, mais estudos são necessários para avaliar sua confiabilidade e sua aplicação na prática clínica diária.

> Biopsia da artéria temporal

Durante décadas, a biópsia arterial representou a única ferramenta disponível para confirmação do diagnóstico de ACG.

De fato, a realização de uma biópsia permite obter evidências histológicas dos processos inflamatórios que caracterizam essa patologia. O procedimento é quase sempre realizado na artéria temporal superficial, já que esse local é de fácil acesso e sua retirada tem sequelas mínimas.

> Rendimento diagnóstico

A biópsia da artéria temporal (BAT) tem alta especificidade para o diagnóstico de ACG (até 100%). No entanto, sua sensibilidade é muito menor. As principais causas além de um resultado falso negativo são a amostragem deficiente e a natureza segmentada da inflamação nas lesões vasculares.

Se a suspeita clínica de ACG for alta, a terapia com esteroides nunca deve ser adiada para realizar um BAT. No entanto, deve ser obtido até quatro semanas após o início do tratamento, pois altas doses de glicocorticoides podem levar à resolução progressiva do infiltrado inflamatório vascular.

> Achados histológicos

Nas artérias afetadas pela ACG, normalmente é encontrado um infiltrado inflamatório misto transmural composto por linfócitos, macrófagos e células gigantes. Um tecido inflamatório mais espesso envolvendo a lâmina elástica externa e um componente inflamatório mais fino ao longo da lâmina elástica interna dão ao vaso uma aparência característica de "anel concêntrico".

O impacto clínico de diferentes padrões de infiltração de linfócitos está sendo considerado. Parece que a inflamação dependente de Th1 pode responder mal aos glicocorticoides e pode estar associada a um fenótipo mais recidivante. Portanto, a introdução precoce de agentes poupadores de esteroides pode ser benéfica quando as células Th1 representam a característica histológica predominante.

> Imagens

Atualmente, as técnicas de imagem são fundamentais no diagnóstico da ACG. Elas devem sempre ser interpretadas no contexto dos achados clínicos e laboratoriais para evitar erros de diagnóstico. Por outro lado, seu papel no seguimento dos pacientes após o início da terapia e na definição da atividade da doença ainda não está totalmente esclarecido.

> Ultrassom arterial com doppler colorido

O papel da ultrassonografia no diagnóstico da ACG foi demonstrado pela primeira vez em 1997, quando foi observada a presença de um característico halo hipoecóico não compressível ("sinal do halo") ao redor das artérias temporais em um paciente com nova doença. Acredita-se que essa área circunferencial ao redor do lúmen vascular represente o edema da parede.

A presença do sinal do halo bilateral das artérias temporais é altamente específica da ACG, assim como sua visibilidade persistente durante a compressão pela sonda de ultrassom ("sinal da compressão").

Na última década, a ultrassonografia tornou-se amplamente disponível e agora é aceita como um substituto diagnóstico para BAT, desde que seja realizada por um clínico experiente. As diretrizes europeias sugeriram que o ultrassom deve ser escolhido como o primeiro teste diagnóstico no início da doença, devido à sua baixa invasividade e rápida disponibilidade de resultados.

A ultrassonografia também foi validada com a finalidade de monitorar pacientes e avaliar a resposta ao tratamento. Um estudo prospectivo recente mostrou que o sinal do halo se correlaciona com marcadores de atividade da doença e dose cumulativa de glicocorticóides. Além disso, está presente em mais de 90% com recidivas da doença.

> Tomografia por emissão de pósitrons [18F]-fluorodesoxiglicose

Nos últimos anos, o uso de FDG-PET/CT tornou-se mais importante no diagnóstico da ACG, pois ajuda a descartar diagnósticos alternativos e a detectar a presença de envolvimento de artérias extracranianas. A arterite extracraniana geralmente engloba a inflamação difusa da aorta e seus ramos, frequentemente envolvidos bilateralmente (Figura 1a). Em comparação com a arterite de Takayasu, a inflamação das artérias mesentérica e renal é excepcional, enquanto as artérias axilares são as mais frequentemente afetadas.

As diretrizes sugeriram a solicitação de FDG-PET/CT em pacientes com sintomas sugestivos de arterite extracraniana. É importante observar que pacientes com GV-GCA podem apresentar sem envolvimento craniano (ou seja, sem sintomas cranianos e US/TAB negativo). Nesses casos, estudos de imagem de corpo inteiro (ou seja, FDG-PET/CT, CTA e MRA) são os únicos testes que podem identificar lesões vasculíticas.

Embora a sensibilidade do FDG-PET/CT para detectar a inflamação das artérias extracranianas seja alta nos primeiros 3 dias após o início dos glicocorticoides, ela diminui significativamente nas semanas seguintes. Para preservar o poder diagnóstico do FDG-PET/CT, este estudo de imagem deve ser realizado logo após o início da terapia.

> Angiografia por ressonância magnética e tomografia computadorizada

Angiografia por tomografia computadorizada (ATC) é uma técnica amplamente difundida e prontamente disponível. A vasculite ativa é demonstrada pelo espessamento da parede e aumento do realce pelo contraste da parede. Além disso, pode mostrar anormalidades morfológicas, como estenoses e aneurismas. No entanto, não é recomendada para estudar as artérias cranianas devido à falta de evidências a esse respeito. Além disso, está associado a uma exposição significativa à radiação e requer um meio de contraste potencialmente nefrotóxico.

A ressonância magnética (RM) é uma técnica não radiativa que também permite a detecção de inflamação arterial e alterações luminais. Assim como na ATC, o realce e o espessamento da parede com contraste de gadolínio são sinais de inflamação do vaso (Figura 1b). Essa abordagem é recomendada se a ultrassonografia não estiver disponível ou for inconclusiva.

O uso combinado de FDG-PET/CT e RM ou ATC é particularmente útil, pois permite combinar uma análise quantitativa da inflamação com a caracterização morfológica dos vasos. A presença de realce de contraste em vasos metabolicamente ativos confirma o diagnóstico de vasculite e descarta causas alternativas de realce (por exemplo, aterosclerose).

Figura 1. Paciente acometido por arterite de células gigantes com envolvimento da aorta e seus ramos evidenciado por contraste na tomografia por emissão de pósitrons [18F]-fluorodesoxiglicose(a) e espessamento da parede (ponta da seta) na angiorressonância magnética (b) .

O tratamento da ACG tem três objetivos principais:

i) amortecer o processo inflamatório perturbado para evitar complicações isquêmicas agudas;

ii) prevenir recaídas da doença usando a menor dose efetiva (se houver) de glicocorticoides;

iii) prevenir danos vasculares de longo prazo (ou seja, aneurisma e estenose).

Os glicocorticoides continuam a ser a base do tratamento da ACG. No entanto, pode ser necessário adicionar medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) para obter e manter a remissão da doença em casos selecionados.

> Glicocorticoides

Glicocorticoides sistêmicos em altas doses devem ser iniciados assim que houver suspeita do diagnóstico de ACG para evitar complicações isquêmicas.

Estudos de imagem e histológicos devem ser obtidos o mais rápido possível, mas nunca devem atrasar a administração de glicocorticoides.

As diretrizes europeias recomendaram uma dose inicial de 1 mg/kg por dia de equivalente de prednisona, sem exceder uma dose diária de 60 mg, pois não há evidências que sugiram benefícios adicionais. Se houver perda visual transitória ou permanente, pulsos intravenosos de metilprednisolona (0,25–1 g por até 3 dias) podem ser administrados antes de iniciar glicocorticoides orais para prevenir a progressão do dano ou envolvimento contralateral. No entanto, uma vez totalmente estabelecida, a perda de visão raramente é reversível, independentemente da via de administração.

Enquanto a dose de glicocorticoide é reduzida, o monitoramento clínico e a medição seriada dos reagentes de fase aguda são essenciais para identificar recidivas da doença. Se for diagnosticada uma exacerbação, os glicocorticoides devem ser aumentados até a última dose efetiva ou, no caso de manifestações isquêmicas, até a dose de indução.

Os riscos associados ao uso prolongado de glicocorticoides em doses moderadas a altas são especialmente acentuados em pacientes com ACG devido à idade avançada dessa população. Eles incluem osteoporose e fraturas ósseas relacionadas à osteoporose, infecções oportunistas comuns, hipertensão arterial, diabetes mellitus e sangramento gastrointestinal.

> Agentes poupadores de esteroides

A adição de um agente imunossupressor não esteroide pode ser necessária em alguns pacientes selecionados com ACG. De acordo com as diretrizes europeias, os pacientes elegíveis para terapia adjuvante são aqueles com doença recalcitrante (isto é, recaídas são observadas com a redução gradual dos glicocorticoides) ou quando fatores de risco para complicações relacionadas a esteroides estão presentes.

> Fármacos antirreumáticas modificadoras das doenças convencionais

Em geral, os estudos que avaliam essa terapia adjuvante apoiam sua eficácia na redução da dose cumulativa de glicocorticoide e da taxa de recaída. As diretrizes europeias recomendaram o metotrexato como alternativa ao tocilizumabe. A dose mínima recomendada é de 15 mg por semana.

> Fármacos biológicos antirreumáticos modificadores da doença

O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o receptor de IL-6 e exerce efeitos anti-inflamatórios marcantes. Pode ser administrado por via subcutânea (na dose semanal de 162 mg) ou intravenosa (na dose mensal de 8 mg/kg). Em pacientes com ACG, a adição de tocilizumabe leva a taxas de remissão mais altas do que a monoterapia com glicocorticoides, mesmo quando os glicocorticoides são reduzidos de acordo com um regime acelerado (ou seja, em seis meses).

A duração ideal do tratamento com tocilizumabe é atualmente desconhecida. A interrupção abrupta após um ano está associada a uma taxa de recaída de 50%. Portanto, a maioria dos pacientes pode merecer um tratamento mais longo, talvez com doses mais baixas.

Embora a resposta aos glicocorticoides seja geralmente satisfatória, a ACG recai durante e após a redução gradual do tratamento. As recidivas da ACG variam desde inflamação subclínica, que só pode ser detectada com exames laboratoriais e de imagem, até manifestações clinicamente evidentes.

Diante do diagnóstico de recidiva, os glicocorticoides devem ser aumentados até a última dose efetiva ou, no caso de manifestações isquêmicas, até a dose de indução. Também é recomendado iniciar DMARDs neste caso para prevenir novos surtos da doença e reduzir a dose cumulativa de esteroides.

Além do risco iminente de complicações vasculares, como cegueira e acidente vascular cerebral, a ACG também engloba complicações de longo prazo, como aneurismas e estenoses de vasos. Os aneurismas da aorta podem complicar a história dos pacientes com ACG em até 20% dos casos. Ao contrário dos aneurismas relacionados à aterosclerose, os aneurismas relacionados à ACG são mais comumente observados na aorta torácica do que no trato abdominal.

Nas últimas décadas, o espectro da ACG estendeu-se além da mera inflamação dos vasos cranianos. Esta condição pode agora ser considerada como uma síndrome vasculítica multifacetada. Embora a ACG possa causar morbidade significativa devido a danos vasculares agudos e crônicos, a abordagem diagnóstica dessa doença melhorou notavelmente nos últimos anos.

A introdução do tocilizumabe no algoritmo terapêutico aumentou significativamente as chances de controle da atividade da doença na maioria dos pacientes. No entanto, algumas questões sobre a patogênese e a história natural da ACG permanecem sem solução e requerem mais investigação. Uma vez esclarecidos, esses aspectos irão melhorar o manejo clínico e o prognóstico dos pacientes acometidos por essa doença.

Cada novo paciente com suspeita de ACG de início recente deve ser submetido ao estadiamento adequado, usando as diferentes técnicas de imagem disponíveis, para estabelecer a extensão da doença (por exemplo, ACG craniana vs extracraniana +/- PMR). A partir dos dados existentes, considera-se que o manejo de pacientes com ACG craniana e extracraniana deve seguir caminhos distintos. O primeiro grupo pode merecer doses iniciais mais altas de glicocorticoides e pode se beneficiar da monoterapia com esses fármacos, pelo menos nos estágios iniciais.

Por outro lado, em pacientes com doença extracraniana, a introdução de um agente poupador de esteroides deve ser buscada precocemente para reduzir a frequência das exacerbações. O tocilizumabe deve ser sempre o antirreumático de escolha, se não for contraindicado, pois seu uso é baseado nos melhores dados. No entanto, há muita dependência de novos medicamentos que estão sendo investigados atualmente, como o secuquinumabe e os inibidores de JAK.