Cardiomiopatia diabética

O diabetes mellitus (DM) e a insuficiência cardíaca (IC) são interrelacionáveis e podem se afetar. A disfunção ventricular que ocorre na ausência de aterosclerose coronariana e hipertensão em pacientes com diabetes melito é chamada de cardiomiopatia diabética.

A fisiopatologia da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) está intimamente relacionada ao DM, e aproximadamente 40% dos pacientes com ICFEP apresentam DM. A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) está frequentemente associada à progressão do DM. A ICFEr tem forte associação com o diabetes mellitus tipo 1 (DM1).

Durante os estágios iniciais da cardiomiopatia diabética, ocorrem algumas alterações estruturais e funcionais, algumas das quais são hipertrofia ventricular esquerda (VE), fibrose e sinalização celular prejudicada. Essas alterações evoluem para IC e depois para ICFEr.

Com isso, Laksono, Hosea e Nurusshofa (2023) resumiram o atual conhecimento sobre a cardiomiopatia diabética, sua fisiopatologia atual e novos tratamentos.

Foi realizada uma pesquisa bibliográfica sobre cardiomiopatia diabética e novos tratamentos existentes em dois bancos de dados (PubMed e Google Scholar). Os autores encontraram 465 resultados de pesquisa na literatura com “cardiomiopatia diabética” como palavra-chave e 36 com “tratamento inovador” para a condição.

> Diabetes Mellitus e Insuficiência Cardíaca

Existe uma forte associação entre DM e IC. Existem 2 formas de insuficiência cardíaca descritas no DM: ICFEr (FEVE < 40%) e ICFEp (FEVE 41-49%). A prevalência de DM entre os pacientes com ICFEp é de cerca de 45%.

Um grande estudo de coorte de pessoas com DM descobriu que os eventos cardiovasculares mais comuns foram insuficiência cardíaca (14,1%) e doença arterial periférica (DAP) (16,2%).

A correlação entre IC e DM não é clara, mas existem possíveis explicações. Pacientes com IC têm débito cardíaco reduzido, de modo que a distribuição de oxigênio, insulina e glicose para os tecidos periféricos também é diminuída. Devido à alteração do fluxo sanguíneo, os níveis de adrenalina e noradrenalina aumentam. Sugere-se que esses hormônios aumentem a resistência à insulina e diminuam a produção de insulina no pâncreas. O cortisol e as catecolaminas também aumentam, o que aumenta o nível de glicose no sangue. A ativação do sistema simpático estimula a gliconeogênese e a glicogenólise. O aumento do nível de catecolaminas também pode causar resistência à insulina.

> Fisiopatologia da cardiomiopatia diabética

Acredita-se que vários mecanismos sejam responsáveis ​​pela insuficiência cardíaca associada ao diabetes mellitus e não se limitem à cardiomiopatia diabética. Matriz extracelular anormal, lipotoxicidade miocárdica, aumento do estresse oxidativo e inflamação e disfunção mitocondrial são alguns dos mecanismos responsáveis.

Níveis elevados de resíduos e metabólitos de glicose aumentam a produção de produtos finais de glicação avançada (AGEs), que podem afetar cardiomiócitos e células endoteliais. A Figura 1 descreve alguns dos mecanismos que se acredita contribuir para a cardiomiopatia diabética.

Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos da cardiomiopatia diabética

> Acúmulo de Ácidos Graxos Livres

A ingestão de ácidos graxos e a β-oxidação são aumentadas para manter níveis suficientes de produção de ATP, mas a β-oxidação ao longo do tempo é incapaz de metabolizar adequadamente todos os ácidos graxos que chegam, resultando no acúmulo de ácidos graxos livres (AGL).

Acumulando-se em outros órgãos além dos adipócitos da gordura visceral e da gordura subcutânea, a gordura ectópica causa disfunção de células e órgãos, como fígado, células β pancreáticas, músculo esquelético e miocárdio, por meio da deterioração da função mitocondrial. Esta condição é chamada de lipotoxicidade.

> Sinalização alterada de cálcio

O cálcio tem um papel vital na contração miocárdica. Durante um potencial de ação, a despolarização da membrana induz um sinal inicial do mineral, de modo que há um influxo desse íon para ativar o canal iônico e, por fim, estimular a contração das miofibrilas. Tanto no DM 1 quanto no DM 2 há diminuição do influxo de cálcio.

> Aumento do estresse oxidativo

A hiperglicemia crônica leva à geração de estresse oxidativo nas células β pancreáticas.

A hiperglicemia promove a superprodução de espécies reativas de oxigênio pela cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e exacerba a formação de AGE. Os AGEs têm presença dominante no coração diabético e também podem desempenhar um papel na patogênese da cardiomiopatia diabética.

> Disfunção mitocondrial

O coração é um órgão que depende muito da mitocôndria, já que esta organela constitui até 1/3 do volume cardíaco e produz trifosfato de adenosina (ATP) a partir da oxidação de ácidos graxos e glicose. Em um estado diabético em que a produção ou ação da insulina é reduzida, as mitocôndrias usarão os ácidos graxos como fonte para produzir ATP em vez de glicose. Na condição patológica, no entanto, os ácidos graxos fornecem apenas 50-70% da energia necessária ao coração humano.

O aumento do estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial podem causar a destruição de células, proteínas e ácidos nucleicos, levando à apoptose celular.

> Mudanças estruturais

Estar em um estado de hiperglicemia crônica pode alterar a estrutura e a função do miocárdio. No paciente com DM parece haver um aumento da massa do VE e, segundo um estudo, um aumento de 1% no nível de HbA1C contribui para um aumento de 3,0 g na massa do VE, embora seja necessário realizar mais estudos para avaliar a duração da HbA1C elevada que pode contribuir para o aumento da massa do VE.

Outra característica da cardiomiopatia diabética é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. A característica inicial da disfunção diastólica em pacientes com DM é o enchimento e relaxamento prolongados e retardados do VE.

> Diagnóstico

Existem dois estágios de cardiomiopatia diabética. O inicial é caracterizado por hipertrofia ventricular esquerda concêntrica, rigidez miocárdica aumentada, pressão de enchimento atrial aumentada e função diastólica prejudicada; enquanto o tardio é caracterizado por aumento da fibrose cardíaca, maior deterioração da função diastólica e aparecimento de disfunção sistólica.

Não existem critérios diferenciados, marcadores bioquímicos ou características físicas para o diagnóstico de cardiomiopatia diabética. Alterações patológicas durante o progresso da doença são frequentemente assintomáticas, então a única maneira de detectar qualquer alteração relacionada à doença é por meio de um exame mais detalhado. A imagem de Doppler tecidual pode ser usada para avaliar a disfunção VE.

Embora seja frequentemente dito que pacientes com cardiomiopatia diabética tendem a ter disfunção diastólica, exames de imagem de estresse e ressonância magnética cardíaca (RMC) detectaram uma presença sutil de disfunção sistólica e contratilidade longitudinal reduzida sem disfunção diastólica discreta.

> Novas drogas para baixar a glicose na insuficiência cardíaca

Como mencionado acima, o DM está associado a um prognóstico ruim e maior tempo de internação por insuficiência cardíaca. Portanto, a redução do índice glicêmico tornou-se uma meta no tratamento da insuficiência cardíaca.

Novas classes de medicamentos anti-hiperglicêmicos, como o análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i), demonstraram reduzir a mortalidade cardiovascular e melhorar o controle glicêmico.

No entanto, o tratamento de pacientes com DM2 e insuficiência cardíaca com análogos do GLP-1 permanece controverso. Vários estudos em pacientes com DM relataram que esses fármacos não afetaram nenhum evento cardiovascular adverso importante. Outros estudos mostraram que essas drogas tiveram uma taxa significativamente menor de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral, melhoraram a lipotoxicidade e protegeram a função cardíaca em pacientes com DM2.

Pacientes com DM2 que receberam empagliflozina, um SGLT2i seletivo, apresentaram menor taxa de mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral não fatal. A canagliflozina, outro medicamento SGLT2i, também demonstrou um risco significativamente reduzido de mortalidade por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal, mas teve um risco aumentado de amputação.

Drogas à base de incretina, como os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), não têm efeito benéfico na insuficiência cardíaca, mas demonstraram reduzir a ocorrência de esteatose hepática. O inibidor de DPP-4 não foi recomendado para pacientes com ou em risco de IC é a saxagliptina, pois pode aumentar o risco de hospitalização por IC e aumentar a incidência de IC em pacientes com DM2.

> Novas terapias para a cardiomiopatia diabética

Foi relatado que o microRNA (miRNA) desempenha um papel na fisiopatologia da cardiomiopatia diabética. Os mimetizadores de miRNA e anti-miRNA estão em estudo e desenvolvimento para tratar o distúrbio cardíaco.

Os ácidos fenólicos são benéficos para a disfunção mitocondrial como um agente protetor do coração e são obtidos de plantas como nozes e frutas e, portanto, podem ser adicionados à dieta.

Existe uma forte associação entre diabetes mellitus e a incidência de insuficiência cardíaca. Os mecanismos propostos subjacentes à fisiopatologia da cardiomiopatia diabética incluem lipotoxicidade relacionada ao acúmulo de ácidos graxos livres, comprometimento da sinalização de cálcio, aumento do estresse oxidativo devido à hiperglicemia crônica levando à disfunção mitocondrial e alteração da estrutura e função do miocárdio.

SGLT2i e novas terapias direcionadas para cardiomiopatia diabética são tratamentos promissores, mas requerem mais investigação. É importante que os médicos estejam cientes da cardiomiopatia diabética para melhorar os resultados cardiovasculares no diabetes mellitus.