Entre 1999 e 2009 no Reino Unido, 82.429 homens entre 50 e 69 anos receberam um teste de antígeno prostático específico (PSA). O câncer de próstata foi diagnosticado em 2.664 homens. Desses, 1.643 se inscreveram em um estudo para avaliar a eficácia dos tratamentos, com 545 randomizados para receber monitoramento ativo, 553 para prostatectomia e 545 para radioterapia.

Em um acompanhamento médio de 15 anos (intervalo de 11 a 21), Hamdy e colaboradores (2023) compararam os resultados nessa população com relação à morte por câncer de próstata (o resultado primário) e morte por qualquer causa, metástase, progressão da doença e início de tratamento prolongado terapia de privação de androgênio a longo prazo (desfechos secundários).

O seguimento foi completo para 1.610 pacientes (98%). Uma análise de estratificação de risco mostrou que mais de um terço dos homens apresentava doença de risco intermediário ou alto no momento do diagnóstico.

A morte por câncer de próstata ocorreu em 45 homens (2,7%): 17 (3,1%) no grupo de monitoramento ativo, 12 (2,2%) no grupo de prostatectomia e 16 (2,9%) no grupo de radioterapia (P = 0,53 para a comparação geral).

A morte por qualquer causa ocorreu em 356 homens (21,7%), com números semelhantes nos três grupos.

Metástases se desenvolveram em 51 homens (9,4%) no grupo de acompanhamento ativo, 26 (4,7%) no grupo de prostatectomia e 27 (5,0%) no grupo de radioterapia. A terapia de privação androgênica de longo prazo foi iniciada em 69 (12,7%), 40 (7,2%) e 42 (7,7%) homens, respectivamente; a progressão clínica ocorreu em 141 (25,9%), 58 (10,5%) e 60 (11,0%) homens, respectivamente.

No grupo de acompanhamento ativo, 133 homens (24,4%) estavam vivos sem qualquer tratamento de câncer de próstata no final do acompanhamento.

Não foram observados efeitos diferenciais na mortalidade específica por câncer em relação ao nível basal de PSA, estágio ou grau do tumor ou escore de estratificação de risco. Nenhuma complicação do tratamento foi relatada após a análise de 10 anos.

Figura 1: Sobrevida do câncer de próstata e sobrevida livre de metástase. O painel A mostrou a probabilidade de sobrevivência do câncer de próstata entre os pacientes do estudo no grupo de acompanhamento ativo, no grupo de prostatectomia e no grupo de radioterapia ao longo dos anos. O Painel B mostrou as estimativas de Kaplan-Meier de ausência de doença metastática, por grupo de tratamento.

Discussão

Por mais de duas décadas, Hamdy e colaboradores (2023) avaliaram a eficácia de tratamentos contemporâneos entre homens com câncer de próstata localizado clinicamente detectado pelo PSA. A análise de 15 anos forneceu evidências de uma alta porcentagem de sobrevida a longo prazo na população do estudo (97% de morte específica por câncer de próstata e 78% de morte por qualquer causa), independentemente do grupo de tratamento. Tratamentos radicais (prostatectomia ou radioterapia) reduziram pela metade a incidência de metástases, progressão local e terapia de privação androgênica de longo prazo em comparação com o monitoramento ativo. No entanto, essas reduções não se traduziram em diferenças na mortalidade em 15 anos, achado que enfatiza a longa história natural dessa doença.

Portanto, os achados indicaram que, dependendo da magnitude dos efeitos colaterais associados aos tratamentos radicais precoces, uma terapia mais agressiva pode resultar em mais danos do que benefícios. Os médicos podem evitar o tratamento excessivo garantindo que os homens com câncer de próstata localizado recém-diagnosticado considerem as compensações críticas entre os efeitos de curto e longo prazo dos tratamentos na função urinária, intestinal e sexual, bem como os riscos de progressão.

As principais diretrizes recomendaram características clinicopatológicas convencionais, como nível basal de PSA, estágio clínico, grupo de grau de Gleason e características de biópsia para orientar a estratificação de risco e o tratamento. No entanto, o estudo revelou as limitações de tais métodos. O ensaio iniciou em 1999, e quando foram publicados os dados de referência, parecia que mais de três quartos dos homens tinham características sugestivas de doença de baixo risco com base nos métodos de estratificação de risco em uso na época.

No entanto, métodos contemporâneos de estratificação de risco mostraram que até 34% da coorte ProtecT realmente tinha câncer de próstata de risco intermediário ou alto no momento do diagnóstico. Além disso, os dados de patologia de homens que se submeteram à prostatectomia dentro de 12 meses após o diagnóstico revelaram que um terço passou a ter um aumento no grau e estágio do câncer de próstata e metade teve a doença, sugerindo que mais doença de risco intermediário estava presente em toda a coorte do que se pensava anteriormente.

Uma análise dos dados dos 13 homens que se submeteram à prostatectomia, mas depois morreram de câncer de próstata, revelou ainda mais as limitações dos métodos de estratificação de risco, porque 46% foram diagnosticados com doença de grau 1 de Gleason no início; todos os homens tiveram aumento de estágio e 77% tiveram aumento de grau. Mais de três quartos desses homens foram operados dentro de 2 anos após o diagnóstico e 84% receberam radioterapia de resgate, tratamentos que indicavam a natureza agressiva de sua doença.

Apesar da administração de tratamentos multimodais, esses homens que morreram de câncer de próstata devem ter características de letalidade que não foram identificadas no diagnóstico ou afetadas pelo tratamento. Além disso, dos 104 homens nos quais se desenvolveram metástases, 51% foram classificados como de baixo risco (grupo Gleason grau 1) no início do estudo e 47% foram considerados de baixo risco com base nos critérios CAPRA. Portanto, ferramentas preditivas adicionais são necessárias, com uma melhor compreensão e alinhamento do fenótipo do tumor com seu genótipo, bem como a história natural da progressão da doença.

Embora a incidência de metástases tenha aumentado, o número de mortes por câncer de próstata permaneceu baixo, e os intervalos entre as metástases e a morte continuaram a se estender de 10 a 20 anos em alguns casos, principalmente no grupo de acompanhamento ativo. Dos 40 homens diagnosticados com metástases em 10 anos, 14% morreram de câncer de próstata no grupo de acompanhamento ativo em 15 anos, em comparação com 25% no grupo de prostatectomia e 70% no grupo de radioterapia. Novas terapias sistêmicas para doença progressiva estão se tornando mais disponíveis e é provável que esses tratamentos tenham contribuído para prolongar a sobrevida em homens com metástases em nosso estudo.

Quando os locais de doença metastática foram analisados, 29% dos homens no grupo de controle ativo tiveram envolvimento de linfonodos regionais, em comparação com 15% em cada um dos grupos de prostatectomia e radioterapia. A incidência de envolvimento de linfonodos distantes e viscerais foi baixa e semelhante nos três grupos. As metástases esqueléticas representaram uma porcentagem semelhante de casos no grupo de acompanhamento ativo (31%) e no grupo de prostatectomia (35%), com uma porcentagem menor no grupo de radioterapia (15%). Esse achado pode ser devido à presença de doença micrometastática oculta no momento do diagnóstico, que foi posteriormente abolida pela terapia neoadjuvante de privação androgênica administrada antes da administração da radioterapia.

É necessário cautela ao interpretar as taxas de progressão local porque a incidência de reestadiamento clínico com monitoramento ativo (13%) foi maior por um fator de 4 do que com tratamentos radicais (3%). Muitos desses casos foram baseados em exames retais digitais subjetivos ou imagens de tomografia computadorizada (TC), métodos que fornecem a justificativa mais fraca para o início do tratamento radical.

Após o acompanhamento de 10 anos, 14 ressalvas foram expressas de que os tratamentos radicais designados nem sempre foram recebidos. No entanto, em 15 anos de acompanhamento, 90 a 92% dos homens haviam sido submetidos a prostatectomia ou radioterapia com base na atribuição aleatória. No grupo de acompanhamento ativo, 61% foram submetidos a prostatectomia ou radioterapia. As taxas de troca de tratamento no estudo foram semelhantes às de outros programas de vigilância ativa, com aproximadamente 30% dos pacientes submetidos à prostatectomia ou radioterapia em 3 anos, uma porcentagem aumentando para 55% em 10 anos e 61% em 15 anos. anos. As decisões de mudar a abordagem de tratamento nos primeiros anos foram muitas vezes feitas sem evidência de progressão, provavelmente refletindo a ansiedade por parte dos pacientes ou de seus médicos.

Aos 15 anos, 39% dos homens no grupo de acompanhamento ativo não haviam sido submetidos a tratamento radical e 24% estavam vivos sem tratamento radical ou terapia de privação de androgênio. Desses homens no momento do diagnóstico, 11% tinham um escore de Gleason de 2 a 5 ou um escore CAPRA de 3 a 5 e doença em estágio T2.

O estudo forneceu evidências de que a sobrevida após o câncer de próstata detectado pelo PSA foi prolongada, independentemente do método de estratificação do paciente usado, e que a doença letal não é facilmente afetada pelo tratamento radical.

Consistente com os investigadores do PIVOT, não foram encontradas evidências de efeitos diferenciais do tratamento na mortalidade por câncer de próstata entre os subgrupos definidos pelo grau do tumor no diagnóstico, comprimento total ou máximo do tumor, estágio do tumor, nível de PSA ou método de estratificação de risco. No entanto, encontraram uma sugestão de um efeito da idade que não foi observado no PIVOT ou no SPCG-4, no qual homens com pelo menos 65 anos de idade no momento do diagnóstico pareciam ter se beneficiado do tratamento radical precoce, enquanto aqueles com menos de 65 anos se beneficiaram mais do monitoramento ativo ou cirurgia do que da radioterapia. Esse achado pode refletir os benefícios potenciais do tratamento radical rápido entre os homens mais velhos, mas deve ser interpretado com cautela e merece uma exploração mais aprofundada.