La retinopatía del prematuro (ROP) es una importante causa mundial de ceguera tratable en lactantes prematuros.¹

La ROP es una enfermedad de vascularización anormal de la retina que puede provocar desprendimiento de retina y discapacidad visual grave o ceguera. Otras posibles complicaciones oculares de la ROP y la prematuridad incluyen glaucoma, estrabismo, miopía y ambliopía. Este artículo de revisión tiene como objetivo resumir los desarrollos recientes en el conocimiento, la investigación y el manejo de la ROP, con una perspectiva de alcance global.

Desde 1984, la Clasificación Internacional de ROP ha representado el sistema de clasificación estandarizado basado en la ubicación, las características morfológicas y la gravedad de la enfermedad por ROP activa y cicatricial. En 2021, se publicó la tercera versión de la Clasificación Internacional de Retinopatía del Prematuro (CIROP) y se incluyeron imágenes  oftálmicas innovadoras adicionales y una amplia investigación sobre ROP.²

El principio unificador de este sistema de clasificación es: cuanto más posterior la enfermedad y mayor cantidad de tejido vascular retiniano involucrado, más grave es la enfermedad.”² La ROP se clasifica en 4 zonas o ubicaciones, 5 etapas de severidad, y la presencia de enfermedad plus, un biomarcador vascular retiniano posterior de enfermedad grave que a menudo justifica el tratamiento.³

La ROP agresiva (ROP-A) se caracteriza por una neovascularización anormal de rápido inicio y una enfermedad plus grave y puede no progresar necesariamente a través de las etapas típicas de la ROP. El término previo ROP posterior agresiva se cambió recientemente en la tercera edición de la CIROP, reconociendo el hecho de que la ROP posterior puede extenderse más allá de la retina posterior.² Hubo 8 aclaraciones o adiciones a la CIROP preexistente, que se resumen en la Tabla 1.

El primer ensayo clínico aleatorizado importante para el tratamiento de la ROP fue del Grupo Cooperativo de Crioterapia para la Retinopatía del Prematuro (CRYO-ROP) publicado en 1988.⁴

El manejo actual de la ROP aguda está guiado por el Ensayo Aleatorizado de Tratamiento Temprano de la Retinopatía del Prematuro (ETROP), publicado en 2003, que estableció características de la enfermedad de tipo 1 y tipo 2 (Tabla 2).^4,6 Se recomienda el tratamiento con fotocoagulación láser en la retina avascular o factor de crecimiento endotelial antivascular intravítreo (VEGF) dentro de las 48 a 72 horas para la ROP tipo 1 para prevenir una neovascularización anormal adicional y el desprendimiento de retina, mientras que la ROP tipo 2 requiere una estrecha vigilancia.⁵ En bebés con ROP cicatricial, o en etapa 4 y 5, puede estar indicado el manejo quirúrgico con cerclaje escleral y/o vitrectomía pars plana.^7,8

En el desarrollo vascular retiniano normal, la vasculogénesis comienza en la cabeza del nervio óptico alrededor de las 12 semanas de gestación y continúa del centro a la periferia, hasta al menos las 22 semanas de gestación.⁹ Después de este período, se forman nuevos vasos sanguíneos por angiogénesis bajo la influencia primaria del VEGF. El desarrollo vascular completo de la retina periférica ocurre entre las 40 y 44 semanas de edad post menstrual (EPM). Por lo tanto, en los lactantes nacidos prematuramente y a edades gestacionales (EG) extremadamente bajas, el desarrollo vascular se interrumpe en un momento vulnerable.

La hipótesis de las dos fases para la patogenia de la ROP es importante para comprender la detección y estadificación de la ROP y la atención en la UCIN realizada por el pediatra, además de la justificación, el momento y la elección del tratamiento determinados por el oftalmólogo. En fase I, inmediatamente después del nacimiento, hay retraso en la vascularización retiniana fisiológica, vaso-atenuación y obliteración que se cree que está relacionada con estresores fisiológicos neonatales prematuros, hiperoxia extrauterina, bajos niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), y expresión retardada del receptor de VEGF 2.¹⁰

En fase II, aproximadamente 4 a 8 semanas después del nacimiento, hay una proliferación anormal de las células vasculares de la retina y neovascularización de la retina y el vítreo, estimulada por el aumento de los niveles locales de VEGF a partir de la retina avascular periférica en respuesta a la hipoxia local por demanda metabólica celular activa.^11–16 Los pediatras tienen un papel fundamental en el cuidado sistémico relacionado con los niveles objetivo de oxígeno durante la fase de reanimación inicial y las primeras semanas de vida (fase 1) y durante los períodos de crecimiento en la UCIN (fase 2).

La hipoxia retinal de la retina avascular periférica en la ROP es el principal estímulo bioquímico que conduce a la producción de factores inducibles por hipoxia, que luego activan la producción de genes angiogénicos que codifican para proteínas como eritropoyetina, angiopoyetina 2 y VEGF.^17,18 El VEGF es un factor de crecimiento de sobrevida vascular dominante tanto en el desarrollo vascular retiniano fisiológico como en la neovascularización patológica de la ROP.

Se han identificado numerosos factores de riesgo para ROP, incluyendo factores maternos, prenatales y perinatales, demográficos, médicos, nutricionales, y genéticos.¹⁹

Los más reconocidos son el bajo peso al nacer (PN),  la menor EG,²⁰ y los altos y fluctuantes niveles de oxígeno al nacer y durante el período neonatal.^16,21–23 A menor PN y EG, mayor es el riesgo de ROP grave. La hipoxia intermitente (SpO₂ <80% durante 1 min o más) y las fluctuaciones de los niveles de oxígeno durante el período neonatal también han sido identificados como factores de riesgo para ROP.^21,23,24

Mantener una saturación de oxígeno adecuada ha sido uno de los pilares en la prevención de la ROP en la UCIN. La reanimación usando oxígeno al 100% puede resultar en exposición a hiperoxia temprana, contribuyendo al riesgo de ROP.²⁵ Cinco ensayos controlados aleatorios con protocolos similares fueron incluidos en el Meta-análisis Prospectivo de Oxígeno Neonatal (NeoPROM).²⁶ Este meta-análisis de datos de pacientes agregados mostró que los recién nacidos asignados al grupo de menor saturación de oxígeno (85% a 89%), en comparación con los asignados al grupo de mayor saturación de oxígeno (91% a 95%), tenían una incidencia más baja de ROP grave (riesgo relativo [RR] 0,72; [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,61–0,85]), pero un mayor riesgo de muerte a los 18 a 24 meses de edad corregida (RR 1,16 [IC 95%, 1,03–1,31]). Otro meta-análisis de 2020 llegó a conclusiones similares.²⁷

Un  meta-análisis de datos de pacientes individuales de los ensayos del NeoPROM demostró que no hubo diferencias estadísticamente significativas en el resultado primario de muerte o discapacidad mayor entre los grupos de menor  y mayor saturación de oxígeno (RR 1,04 [IC 95% 0,98-1,09]). Similar al meta-análisis de datos agregados, en el grupo de menor saturación de oxígeno la mortalidad  fue mayor (RR, 1,17 [IC 95%, 1,04-1,31]) mientras que el tratamiento para ROP se administró a menos lactantes (RR, 0,74 [IC 95%, 0,63 a 0,86]).²⁸

Por lo tanto, parece haber una tensión entre la ROP severa y la mortalidad, con intentos de reducir una a costa de la otra. Las guías del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido recomiendan una  saturación de oxígeno objetivo de 91% a 95% en bebés prematuros nacidos con menos de 32 semanas de gestación.²⁹

En una revisión sistemática de recomendaciones para objetivos de saturación de oxígeno en prematuros, Tarnow-Mordi y Kirby hallaron que la mayoría de las revisiones sistemáticas, declaraciones de consenso, comentarios, y un informe clínico de la Academia Americana de Pediatría favorecieron un objetivo de saturación de oxígeno de aproximadamente 90% a 95%.³⁰ También informaron que 5 revisiones sistemáticas mostraron que los objetivos de saturación de oxígeno más bajos aumentaron la mortalidad, pero no el resultado compuesto de muerte o discapacidad.³⁰

La reciente comprensión de las 2 fases de la ROP sugiere que la prevención de la hiperoxia durante la reanimación y hasta las 30 a 32 semanas de EPM disminuye el riesgo de ROP, mientras que la prevención de la hipoxia más allá de las 32 semanas de EPM disminuye el riesgo de muerte. Los datos de algunos estudios de cohorte retrospectivos sobre un aumento gradual o bifásico de los objetivos de saturación de oxígeno para abordar las 2 fases de la ROP han informado mejores resultados, tanto para la ROP grave como para la mortalidad, en comparación con un objetivo uniforme.^31-33

Para el  conocimiento de los autores, no hay ensayos controlados aleatorios que comparen objetivos de oxígeno graduado con objetivos de oxígeno uniforme de 90% a 95%. Los objetivos graduados requerirían importante educación y formación de los trabajadores sanitarios de primera línea, lo que sería un desafío en cualquier entorno, y más en países en desarrollo. Como los estudios de cohorte retrospectivos son propensos a varios sesgos, la recomendación actual de un objetivo uniforme de 90% a 95% sigue siendo el estándar de atención.

Se ha demostrado que los corticosteroides prenatales reducen el riesgo de sufrir ROP. Un estudio de cohorte prospectivo de Travers y col. demostró que los niños nacidos entre 23 y 30 semanas de gestación y expuestos a corticosteroides prenatales tuvieron menor tasa de ROP severa.³⁴ El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda administrar un curso prenatal de corticosteroides a mujeres con 24 a 35 semanas de EG si tienen un alto riesgo de parto prematuro en los próximos 7 días.³⁵ Además, se ha sugerido un marco de puntos de atención en la UCIN para reducir el riesgo de ROP al abordar el control del dolor, el manejo del oxígeno, la prevención de infecciones, la nutrición, el control de la temperatura y las medidas de cuidado de sostén.³⁶

La hiperglucemia también ha sido sugerida como un potencial factor de riesgo independiente para el desarrollo de ROP severa.³⁷ Se ha demostrado que la optimización de la nutrición parenteral reduce el riesgo de cualquier nivel de ROP.³⁸ El riesgo de ROP grave puede reducirse con vitamina E, inositol y lactancia materna, pero esto sólo se ha demostrado en estudios observacionales.³⁸

Se ha estimado que 184.700 (169.600–214.500) lactantes prematuros desarrollaron cualquier etapa de ROP en todo el mundo en 2010, de los cuales alrededor del 10,7% manifestaron  discapacidad visual severa.¹ Dos tercios pertenecían a países de ingresos medios. La ceguera relacionada con ROP puede estar asociada con la tasa de mortalidad infantil (TMI) de un país.

Los países con niveles intermedios de TMI reportaron la mayor incidencia de ROP.^1,39 La tendencia epidemiológica mundial de la ROP en las últimas 2 décadas ha sido variable dependiendo de los países de ingresos altos, medios altos, y medios-bajos (PIA, PIMA y PIMB, respectivamente). Hay escasos datos de países de bajos ingresos donde las tasas de sobrevida de los bebés más pequeños son muy bajas.

En una encuesta mundial sobre políticas de detección de ROP, no se recibieron datos de 49 países.⁴⁰ Entre los encuestados, 14 países (principalmente PIMB) no tenían ningún programa de detección de ROP.⁴⁰ Hay una “tercera epidemia” en curso de ROP-A en PIMB alrededor del mundo, representando hasta el 30% de todos casos de ROP tipo 1.^41–43

La actual tercera ola de ROP en África subsahariana ha sido recientemente reconocida y reportada.^44,45 Con cuidados de enfermería mejorados, las tasas de mortalidad neonatal en el África subsahariana han disminuido en un 40% desde 1990.⁴⁴ Dado que el África subsahariana representa el 28% de los partos prematuros a nivel mundial,⁴⁶ a medida que la atención neonatal se expande y las tasas de mortalidad disminuyen, más de estos bebés prematuros sobrevivientes estarán en riesgo de desarrollar ROP grave. Es probable que a medida que pase el tiempo los países del África subsahariana experimenten una mayor proporción de ceguera por ROP.⁴⁷

En una encuesta reciente de oftalmólogos y neonatólogos de África subsahariana, aunque la mediana del número de niños que recibieron oxígeno suplementario por sala de neonatología fue de 15, el número medio de mezcladores de oxígeno por unidad fue 0.⁴⁸

La mayoría de las unidades carecían de oxígeno de pared y de las líneas de aire necesarias para los mezcladores de oxígeno, resultando en la mayoría de los recién nacidos recibiendo oxigenación no regulada que a su vez puede explicar el aumento de la incidencia de ROP grave. La intervención más importante para disminuir la incidencia de ROP en estos países es controlar la regulación de la administración de oxígeno. Muchos países experimentaron una epidemia de ROP antes de instituir el monitoreo y la regulación del oxígeno.⁴⁹

Un sistema automatizado para ayudar a la regulación del mezclador de oxígeno en base a la lectura de la oximetría digital en tiempo real aún no está comercialmente disponible. Un mejor manejo del suministro de oxígeno podría reducir la morbilidad causada por ROP para los bebés prematuros en África subsahariana, en los Estados Unidos, y a nivel mundial.

Los programas de cribado de ROP utilizan criterios basados en evidencia para identificar aquellos bebés prematuros en riesgo de ROP severa y pérdida de visión o ceguera posterior si no se tratan de manera oportuna.⁵⁰ Los neonatólogos tienen un papel crítico en el cribado de los bebés prematuros y en la identificación de aquellos niños que necesitarán un examen oftalmológico según peso de nacimiento, edad gestacional, o curso clínico neonatal inestable. Actualmente, las guías de detección de ROP para bebés prematuros varían entre países, especialmente entre países desarrollados y en vías de desarrollo.

Una vez evaluado el lactante se observa la retina para estadificar la severidad de la ROP, paso conocido a menudo como examen de "detección".

Este examen de “detección” de la retina realizado por el oftalmólogo es para identificar la ROP suficientemente grave como para requerir tratamiento. Las pautas de seguimiento de la ROP de la Academia Americana de Pediatría se muestran en la Tabla 2.

Los exámenes de screening ocular generalmente pueden finalizarse cuando: hay vascularización completa de la retina¹; hay vascularización de zona III sin ROP previa en zona I o II; no hay ROP tipo I o peor a las 45 semanas de EPM; o existe regresión de la ROP en zona III sin tejido vascular anormal susceptible de reactivación en la zona II o III.⁵¹ Los lactantes que han sido tratados para ROP necesitan exámenes oculares de por vida, especialmente en los primeros 5 años de vida.^52–54 La reactivación de la ROP es más común después del tratamiento con fármacos anti-VEGF, por lo tanto la coordinación meticulosa de exámenes oculares continuos después de la terapia anti-VEGF es fundamental para identificar y manejar la ROP cicatricial y el posible desprendimiento de retina con pérdida de visión.^2,55–59

Los exámenes de cribado son un recurso intensivo y estresante para el lactante. El examen ocular para la ROP puede provocar dolor y bradicardia.^60,61 Además, la fenilefrina y el cyclogyl utilizados para la dilatación en el fondo de ojos pueden conducir a taquicardia e hipertensión sistémica, e intolerancia alimentaria, respectivamente, en bebés prematuros.⁶² Se deben tomar medidas para permitir exámenes retinianos programados seguros y eficientes para los recién nacidos en la UCIN.⁶²

Se han realizado esfuerzos significativos en investigación para desarrollar algoritmos de cribado de ROP basados en evidencia que sean innovadores y con mayor especificidad.⁶³ Aunque los criterios de cribado actuales tienen alta sensibilidad, la menor especificidad lleva un alta relación cribado-detección. En un estudio de cohorte retrospectivo de 29 hospitales de Estados Unidos y Canadá, sólo el 12,5% de los lactantes evaluados desarrolló ROP severa.⁶⁴

SCREENROP, un estudio canadiense a nivel nacional que analizó 32 potenciales predictores y varios modelos de predicción utilizando una cohorte de casi 5000 bebés prematuros de todas las unidades neonatales terciarias de Canadá,⁶⁵ halló que sólo los bebés con un PN de <1200g o una EG de <30 semanas necesitan ser examinados para capturar aquellos que requieren tratamiento de ROP, aunque las pautas de cribado actuales en este país incluyen bebés de PN <1251g o EG <31 semanas.

Determinar guías de screening con alta especificidad y sensibilidad lleva mucho tiempo y esfuerzo en todo el mundo con el fin de limitar el número de lactantes que requieren un examen para ROP, pero garantizando que esos bebés con mayor riesgo de necesitar tratamiento no se pierdan. Como se mencionó anteriormente, los lactantes con mayor riesgo de ROP grave y pérdida de visión variarán de país a país, especialmente entre los países de ingresos altos a medios y bajos.

Los esfuerzos de investigación destinados a refinar las guías de cribado han sido innovadores y contribuyeron a la comprensión y el conocimiento de la ROP. En 2006, Lofqvist y col. publicaron el modelo de Peso, Factor de Crecimiento similar a la Insulina-1 (IGF-1) Neonatal, y Retinopatía del Prematuro (siglas en inglés WINROP).⁶⁶ El algoritmo de cribado de WINROP utilizó mediciones de peso posnatal y niveles séricos de IGF-1 para monitorear el riesgo de desarrollo de ROP.

Se postuló que la aplicación de WINROP eliminaría el screening en el 20% de los lactantes.⁶⁶ En WINROP2, Hellstrom y col. modificaron el estudio WINROP para excluir los niveles séricos de IGF-1 y utilizaron el aumento de peso posnatal como proxy para disminuir el estrés en los lactantes.⁶⁷ Varios estudios de validación de WINROP en diversos países han demostrado que esto tiene poca variabilidad en la sensibilidad (84,7% a 100%) y mayor variabilidad en la especificidad (23,9% a 89%).^68–74 Aunque inicialmente WINROP fue una herramienta útil, ayudando a identificar hasta el 25% de los casos de terminación anticipada del cribado,⁷⁵ más recientemente con el aumento en el objetivo de saturación de oxígeno de los bebés, perdió su capacidad de predecir qué niños desarrollarán ROP severa.⁷⁶

Otros modelos predictivos de ROP que incluyen una medida del aumento de peso posnatal incluyen el modelo de ROP del Hospital de Niños de Filadelfia (HNF)⁷⁷ y el modelo más reciente de crecimiento posnatal y retinopatía del prematuro (G-ROP).⁷⁸ A diferencia del modelo de ROP del HNF, el modelo G-ROP ha mostrado una sensibilidad del 100% en estudios de validación en términos de identificación de todos los lactantes que desarrollan ROP tipo 1.

Los objetivos del tratamiento de la ROP incluyen tanto la prevención de la pérdida de visión o ceguera como la preservación de la arquitectura retiniana.

El tratamiento de la ROP con cirugía ablativa de la retina avascular periférica se ha utilizado durante muchas décadas. La fotocoagulación láser se introdujo a principios de la década de 1990 y los estudios demostraron que es superior a la crioterapia.⁷⁹ Las comparaciones de los resultados después de la crioterapia versus tratamiento con láser revelaron un mayor porcentaje de pobres resultados estructurales y funcionales, mayor frecuencia de errores de refracción, en particular miopía, y complicaciones sistémicas con la crioterapia.^52,80,81 Actualmente, la terapia con láser es vista por muchos como el estándar de atención, con una tasa de regresión de la ROP de aproximadamente el 90%.^82,83

El tratamiento con láser se realiza bajo anestesia con sedación local, general o consciente, y se administra un patrón casi confluente de quemaduras por láser mediante oftalmoscopia indirecta con láser a la retina avascular periférica.⁸⁴ Algunos autores también sugieren el tratamiento en, y anterior a, la estribación en los ojos que no retrocede a pesar del tratamiento con láser convencional.^85,86

Las guías británicas para ROP⁸⁷ recomiendan que oftalmólogos expertos realicen regularmente el tratamiento^88,89 para reducir el número de re-tratamientos. Para ello, en regiones donde el transporte del lactante es práctico, es preferible la centralización del tratamiento como ocurre en Dinamarca⁹⁰ y Países Bajos.⁹¹

Con fotocoagulación láser adecuada, la retina periférica se destruye, reduciendo el riesgo de más angiogénesis y recurrencia de la enfermedad. Esta es una gran ventaja, al reducir el seguimiento a largo plazo cuando los lactantes son más combativos con los exámenes de retina y se dificulta garantizar el seguimiento ambulatorio. Sin embargo, hay algunas desventajas y complicaciones con la terapia con láser, como cataratas, isquemia del segmento anterior y glaucoma.^92–94 A pesar del tratamiento con láser, la ROP en raras ocasiones puede progresar al desprendimiento de retina (etapa 4 o 5).⁹⁵

La terapia farmacológica proporciona la capacidad de lograr tanto la prevención de la pérdida de visión como la preservación de la retina y puede facilitar el desarrollo vascular retiniano fisiológico después del tratamiento.⁹⁶

La expresión retiniana de VEGF está estrechamente relacionada con el desarrollo vascular de la retina, por lo tanto el uso de terapias anti-VEGF intravítreas puede ser la opción de tratamiento preferida para la ROP tipo I y agresiva. Eficacia, selección y dosificación de fármacos, y complicaciones potenciales a corto y largo plazo han sido ampliamente investigadas en los últimos 15 años.

Cuatro fármacos anti-VEGF intravítreos han sido utilizados para el tratamiento de la ROP: bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, y conbercept.

La mayoría de estos medicamentos se usan "fuera de etiqueta” en América del Norte y no están aprobados por la FDA como indicación de tratamiento de ROP, aunque ranibizumab ha sido recientemente aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (AEM) y Salud Canadá.

Bevacizumab es el fármaco más utilizado para el tratamiento de la ROP. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea todas las isoformas de VEGF.⁹⁷ Ha sido ampliamente adoptado para terapias retinales en adultos y enfermedades pediátricas de la retina, incluyendo ROP. Es el más rentable de los medicamentos para la ROP y tiene una larga vida media sistémica de 20 días.⁹⁸ Sin embargo, suprime el VEGF sistémico por hasta 8 a 12 semanas, periodo significativamente más largo que los 3 días para ranibizumab.^99–102

El bevacizumab intravítreo (BIV) fue el primer fármaco en demostrar seguridad y eficacia a corto plazo en la ROP de zona I y zona posterior II. A una dosis de 0,625 mg, el estudio Bevacizumab Elimina la Amenaza Angiogénica (BEAT)-ROP informó menos reactivación de la ROP etapa 3 con BIV (4%) que con láser (22%) para la ROP en zona I.¹⁰³ Un meta-análisis reciente de Wang y Zhang incluyó 17 estudios (13 no aleatorizados) que compararon láser, bevacizumab y ranibizumab para ROP tipo I y agresivo.¹⁰⁴ Los autores informaron similares tasas de eficacia y de re-tratamiento para ambas terapias, pero una mayor incidencia de complicaciones y miopía asociadas con el láser (odds ratio [OR]: 0,38; IC 95%: 0,19-0,75; P= 0.005).¹⁰⁴

El ranibizumab intravítreo (RIV) ha demostrado ser tan eficaz como el láser en la regresión de la ROP tipo I en 2 importantes ensayos clínicos aleatorizados. El primero fue el estudio “CARE-ROP” de 2018 que comparó RIV con láser a dosis de 0,2 mg y 0,12 mg en la regresión de la ROP tipo I, con vascularización intrarretiniana fisiológica superior en el grupo de dosis más baja.

Los niveles de VEGF sistémico no se alteraron significativamente desde el inicio con ninguna de las dosis 2 semanas después de la terapia.⁹⁶ En 2019, el ensayo clínico “Ranibizumab en Comparación con Terapia Láser para el Tratamiento de Lactantes Nacidos Prematuramente con Retinopatía del Prematuro” informó la eficacia de RIV en dosis intravítreas de 0,1 mg y 0,2 mg en comparación con el láser.⁹⁶ La dosis de RIV de 0,2 mg fue superior a la terapia con láser con menos resultados oculares desfavorables en las primeras 24 semanas y 2 años luego del tratamiento.⁹⁶ Los datos de seguridad a largo plazo de este ensayo se informarán en un estudio de extensión de 5 años.¹⁰⁵

El aflibercept intravítreo (AIV) está bien establecido en el tratamiento de enfermedades retinovasculares en adultos pero se utiliza menos comúnmente para el tratamiento de la ROP. En 2019, una comparación de AIV con RIV para el tratamiento de la ROP reportó reactivación en el 48,1% del grupo RIV y en el 13,9% del grupo AIV, con un periodo de seguimiento de un año.¹⁰⁶

Hubo una  diferencia estadísticamente significativa entre cada grupo para el momento de la reactivación (más corto para RIV) y el tiempo para vascularizar la retina avascular periférica (más tiempo para AIV). A pesar de que ambos fármacos fueron efectivos para el tratamiento de la ROP, AIV se asoció con menor y más tardía reactivación de la enfermedad. Vural y col. informaron regresión de la enfermedad en un 94,4% dentro de la semana de tratamiento con AIV y reactivación tardía en un 19,4%.¹⁰⁷

El uso de AIV en la ROP no es tan común como el de BIV o RIV, pero actualmente se está estudiando en 2 ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos, NCT04004208: Aflibercept para Retinopatía del Prematuro - Inyección Intravítrea versus Terapia Láser (FIREFLEYE) y NCT04101721: Estudio para Evaluar la Eficacia, Seguridad y Tolerabilidad de Aflibercept Intravítreo en comparación con Fotocoagulación Láser en Pacientes con Retinopatía del Prematuro (BUTTERFLEYE).

La dosis de cada fármaco es fundamental en el delicado equilibrio de la respuesta terapéutica, promoviendo el desarrollo vascular retiniano fisiológico y minimizando la toxicidad local y sistémica para el lactante.²⁴ La respuesta dosis dependiente de anti-VEGF a la vascularización y revascularización retinianas normales se ha demostrado en modelos animales.

En bebés prematuros, los estudios de desescalada de dosis que utilizan BIV han demostrado que las dosis más pequeñas pueden ser igual de eficaces, pero la tasa de lactantes que requieren tratamiento por reactivación de la enfermedad es mayor.^108-111

Dosis menores pueden resultar en menos supresión sistémica de VEGF, lo que sería importante para la seguridad a largo plazo de estos bebés vulnerables todavía en proceso de organogénesis; sin embargo, esto aún no ha sido informado.¹¹² Los estudios de angiogramas con fluoresceína de la retina posteriores a la inyección han demostrado características vasculares retinianas anormales que no se observan después del láser en la ROP, que pueden atribuirse a la toxicidad local del fármaco.^113,114 Se necesitan más investigaciones sobre la dosis intravítrea más apropiada.

El VEGF es un importante factor angiogénico en el desarrollo de muchos órganos en el lactante prematuro. Por lo tanto, el uso de fármacos anti-VEGF debe ser cuidadosamente estudiado para posibles efectos adversos a largo plazo de la exposición sistémica durante este período de desarrollo vulnerable.¹¹⁵

El perfil farmacocinético preferido de un fármaco intravítreo para el  tratamiento de la ROP solo requiere 1 inyección; tener máxima eficacia con regresión de la neovascularización intrarretinal y vítrea; facilitar el desarrollo vascular retiniano fisiológico hacia la periferia de la retina; ser mínimamente absorbido en la circulación sistémica y resultar en alteraciones insignificantes en los niveles séricos basales de VEGF del lactante prematuro, protegiendo así a aquellos órganos que requieren VEGF durante el período perinatal.

Estudios recientes han informado tanto un mayor riesgo o ningún aumento en el riesgo de retraso en el desarrollo neurológico, secundario al uso de fármacos anti-VEGF intravítreos para el tratamiento de la ROP.^116–122 La cuestión de si la supresión de los niveles sistémicos de VEGF en estos lactantes contribuye al retraso en el desarrollo neurológico es muy difícil de responder ya que la prematuridad extrema en sí es uno de los mayores factores de riesgo para el retraso del neurodesarrollo.^118,123,124

La mayoría de los estudios en la literatura son retrospectivos, sin embargo, muy recientemente, el estudio Rainbow Extension publicó la primera evaluación prospectiva de resultados del neurodesarrollo y oftálmicos después de 2 años post  tratamiento. Este estudio de extensión no encontró diferencias en los resultados del neurodesarrollo entre los 3 grupos de tratamiento. Se esperan más ensayos clínicos aleatorizados que evalúen a largo plazo el  desempeño del neurodesarrollo con las terapias anti-VEGF.^108,125

Aunque los especialistas en ROP son pocos, las mejoras en la adquisición de imágenes digitales de campo amplio de la retina han permitido dar a los bebés la oportunidad de someterse a una estadificación y aumentar la accesibilidad a la atención de la ROP. Las imágenes capturadas pueden ser transferidas electrónicamente, leídas, reportadas, y archivadas para actividades  clínicas, médico-legales y de investigación.^126–128

La Tele-ROP permite a los médicos o personal no médico capacitado capturar imágenes de bebés "en riesgo" de ROP y calificarlas en el sitio o transmitirlas en una plataforma digital segura para lectura remota realizada por un especialista en ROP dentro de un período de tiempo estipulado.¹²⁶ El verdadero potencial de esta tecnología se alcanzaría si las imágenes de bebés derivadas de entornos de escasos recursos se devolvieran con un informe creíble en el menor tiempo posible.

Los equipos dirigidos por un pediatra o un neonatólogo pueden ayudar a ampliar o crear nuevos programas.¹²⁹ Este modelo propone el uso de una imagen basada en una cámara de bajo costo guiada por un especialista en ROP de forma remota. La reciente disponibilidad de cámaras para ROP portátiles y asequibles puede ayudar a la adopción y propagación de dicho modelo pronto.¹³⁰ Finalmente, los avances en el análisis por software automático de la enfermedad por ROP integrados en una plataforma tele-ROP pueden ayudar a clasificar el proceso de decisión y calificación, aumentando así la cantidad de bebés que pueden ser examinados y estadificados en la comunidad.¹³¹

El análisis de imagen automatizado y los sistemas de aprendizaje profundo para ROP tienen el potencial para mejorar la eficiencia, la precisión y la objetividad del diagnóstico de la ROP y cuantificar el desarrollo de la enfermedad y el riesgo predictivo.¹³²

Varias plataformas semiautomáticas han sido evaluadas, incluyendo ROPtool, Análisis Multiescala de Imagen Retinal, y Consorcio de Investigación de Imágenes e Informática en la Retinopatía del Prematuro (i-ROP), que han demostrado la medición objetiva de la tortuosidad y dilatación vascular de la retina.^133-136 De éstos, ROPtool ha mostrado precisión en la identificación de la enfermedad Plus y Pre-Plus a partir del análisis de una sola imagen, y ha sido validado usando imágenes de campo amplio y de campo estrecho.¹³³ Muy recientemente, i-ROP evaluó el Sistema iROP ASSIST que combina segmentación automática de vasos retinianos, rastreo, extracción de características y clasificación de la ROP.¹³⁶

Existen desafíos dentro de las estrategias y algoritmos de aprendizaje profundo de la inteligencia artificial (IA) en su capacidad para brindar eficacia diagnóstica en poblaciones variadas. Campbell y col. informaron la validación externa de una escala de gravedad de detección basada en IA a partir de conjuntos de imágenes de un gran programa de telemedicina sobre ROP en India.¹³⁷

La integración de la IA en el programa de detección detectó la ROP con necesidad de  tratamiento con un 100% de sensibilidad y 78% de especificidad.¹³⁷ La gravedad de la ROP podría caracterizarse también en función de la capacidades de manejo del oxígeno de las UCIN, facilitando la mejor comprensión de la epidemiología de la ROP y los recursos.

Aunque las investigaciones de la aplicación de la IA en la ROP son de gran interés y tienen el potencial para mejorar su atención, quedan muchos desafíos técnicos y clínicos para su implementación, aunque Vinekar y col. publicaron recientemente un estudio en el que integraron el diagnóstico por IA de la etapa de la ROP en un modelo de detección de ROP del mundo real en India.^138,139

Como se describe en una revisión de Ting y col., el despliegue de la IA usando aprendizaje automático y técnicas de aprendizaje profundo se ve obstaculizada por la necesidad de asegurar la generalizabilidad y la explicabilidad, y de superar cuestiones regulatorias y médico-legales asociadas.⁵⁵

Aunque han habido importantes avances en el conocimiento de la ROP a nivel mundial, los mejores métodos para su detección y tratamiento aún están en debate y evolución. Con el advenimiento de la tecnología, el manejo de la ROP puede volverse más accesible y con menos necesidad de recursos.

La retinopatía del prematuro es una importante causa mundial de ceguera tratable en lactantes prematuros, entre otras complicaciones visuales. Este artículo de revisión tuvo como objetivo resumir los desarrollos recientes en el conocimiento, la investigación y el manejo de la ROP, con una perspectiva de alcance global.

Si bien se ha avanzado en el conocimiento y el manejo de la ROP, incluyendo en ocasiones tecnología de avanzada, aún queda mucho por investigar.

El objetivo sigue siendo alcanzar métodos de cribado más precisos que permitan optimizar el tratamiento con el menor estrés posible para el paciente, evitando complicaciones a corto y largo plazo, y administrando más eficientemente los recursos de salud.

Tabla 1. Tercera Edición de la Clasificación Internacional de Retinopatía del Prematuro

Tabla 2. Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para los intervalos de seguimiento del examen ocular para la ROP

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol