| Introducción |
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad heterogénea que puede manifestarse con presentaciones clínicas tanto amnésicas como no amnésicas. Se han descrito varias variantes atípicas (es decir, sin predominio de la memoria) de la EA, incluida la atrofia cortical posterior, la variante logopénica de la afasia progresiva primaria, el síndrome corticobasal debido a la EA y la EA disejecutiva.
La variante conductual de la enfermedad de Alzheimer (bvEA) representa otra variante rara de la EA que se caracteriza por déficits conductuales tempranos y predominantes y cambios de personalidad causados por la patología de la EA. El síndrome clínico de bvEA se superpone sustancialmente con el de la variante conductual de la demencia frontotemporal (bvFTD) y aproximadamente del 10% al 40% de los casos de bvFTD diagnosticados clínicamente tienen biomarcadores de EA positivos y/o EA confirmado neuropatológicamente. Esto destaca un importante desafío diagnóstico, que es aún más pertinente con la reciente aprobación acelerada de aducanumab por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para reducir el β-amiloide cerebral en la EA sintomática temprana.
Aunque la bvEA se reconoce como una entidad clínica en los criterios de diagnóstico e investigación recientes para la demencia por EA, actualmente no existen criterios que proporcionen recomendaciones específicas para el diagnóstico de bvEA. Esto contrasta con otras variantes de EA y limita la clasificación confiable y reproducible de bvEA, así como la presentación de informes científicos uniformes.
La literatura actual sobre bvEA incluye relativamente pocos estudios con tamaños de muestra típicamente pequeños que hayan informado varios hallazgos inconsistentes. Para comprender mejor el fenotipo de bvEA, se realizó una revisión sistemática y un metanálisis de la literatura clínica, de neuroimagen y neuropatología de bvEA y se aplicaron los resultados para desarrollar criterios de investigación. Con este trabajo, el objetivo es mejorar la coherencia y la fiabilidad de las investigaciones futuras y ayudar potencialmente en la evaluación clínica de bvEA.
| Métodos |
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en las bases de datos PubMed/ MEDLINE y Web of Science (desde el inicio hasta el 7 de abril de 2021) por duplicado.
Estudios que informan sobre las características conductuales, neuropsicológicas o de neuroimagen en la bvEA y, cuando están disponibles, proporcionan comparaciones con la EA predominantemente amnésica típica (tEA) o la demencia frontotemporal variante conductual (bvFTD).
Este análisis involucró metanálisis de efectos aleatorios sobre los resultados de estudios a nivel de grupo de datos clínicos y una revisión sistemática de la literatura sobre neuroimagen. El estudio se realizó siguiendo las pautas de los Elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis (PRISMA).
| Resultados |
Principales medidas: síntomas conductuales (síntomas neuropsiquiátricos y criterios clínicos básicos de bvFTD), función cognitiva (cognición global, memoria episódica y funcionamiento ejecutivo) y características de neuroimagen (resonancia magnética estructural, fluorodesoxiglucosa-tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada por emisión de fotón único de perfusión, tomografía por emisión de positrones amiloide y tomografía por emisión de positrones tau).
La búsqueda condujo a la evaluación de 83 estudios, incluidos 13 adecuados para metanálisis. Se recogieron datos de 591 pacientes con bvEA. Hubo una heterogeneidad de moderada a significativa y un riesgo moderado de sesgo entre los estudios.
Los casos con bvEA mostraron síntomas conductuales más graves que tEA (diferencia de medias estandarizada [DME], 1,16 [IC del 95 %, 0,74-1,59]; P < .001) y una tendencia hacia síntomas conductuales menos graves en comparación con bvFTD (DME, −0,22 [IC del 95 %, −0,47 a 0,04]; P= .10).
Los metanálisis de los datos cognitivos indicaron un peor rendimiento ejecutivo en bvEA frente a tEA (SMD, −1,03 [IC del 95 %, −1,74 a −0,32]; P = .008), pero no en comparación con bvFTD (DME, −0,61 [IC del 95 %, −1,75 a 0,53]; P = .29).
Los casos con bvEA mostraron una diferencia no significativa de peor rendimiento de la memoria en comparación con bvFTD (SMD, −1,31 [IC del 95 %, −2,75 a 0,14]; P = .08), pero no difirió de tEA (DME, 0,43 [IC del 95 %, −0,46 a 1,33]; P = .34).
La literatura de neuroimagen reveló 2 fenotipos distintos de neuroimagen de bvEA: un patrón similar a la EA con respeto frontal relativo y un patrón relativamente más similar a la bvFTD caracterizado por compromiso anterior adicional, siendo más frecuente el patrón similar a la EA.
| Discusión |
En esta revisión sistemática y metanálisis, encontramos que la bvEA recuerda más clínicamente a la bvFTD, mientras que comparte la mayoría de las características fisiopatológicas con la tEA. Basado en estas perspectivas, proporcionamos criterios de investigación para bvEA destinados a mejorar la consistencia y confiabilidad de futuras investigaciones y ayudar en futuras evaluaciones clínicas.
> Revisión sistemática y metanálisis
El fenotipo variante conductual de la enfermedad de Alzheimer (bvEA) generalmente se presenta a una edad temprana (edad media [DE], 62,0 [7,3] años en el momento del diagnóstico), se encuentra con más frecuencia en hombres que en mujeres (61,7% frente a 38,2%, en línea con bvFTD pero en contraste con tEA), y tiene una menor frecuencia de transportador APOEε4 en comparación con tEA (47,5 % frente a 66,1 %99).
Clínicamente, bvEA muestra un perfil conductual más leve en comparación con bvFTD, con menos compulsividad e hiperoralidad pero mayor prevalencia de síntomas neuropsiquiátricos, como agitación, delirios y alucinaciones.
Por definición, variante conductual de la enfermedad de Alzheimer (bvEA) muestra un mayor deterioro en una variedad de medidas conductuales y neuropsiquiátricas en comparación con tEA.
La direccionalidad de los hallazgos en los metanálisis de datos cognitivos sugiere que bvEA podría mostrar mayores déficits de memoria y funciones ejecutivas en comparación con bvFTD y una función de memoria relativamente mejor y peor funcionamiento ejecutivo en comparación con tEA, pero se necesita más investigación en cohortes más grandes para confirmar la importancia de estos hallazgos.
Los métodos de neuroimagen fueron demasiado heterogéneos entre los estudios para realizar un metanálisis formal, pero una revisión sistemática reveló 2 fenotipos distintos de atrofia cerebral, hipometabolismo y patología tau en bvEA, con muchos casos probablemente ocurriendo en un continuo.
El fenotipo de neuroimagen de la variante conductual de la enfermedad de Alzheimer (bvEA) más prevalente es un patrón similar a EA que involucra regiones temporoparietales bilaterales con compromiso limitado de la corteza frontal. Esta observación es congruente con este metanálisis sobre datos neuropatológicos que muestran que los pacientes con bvEA eran indistinguibles de los pacientes con tEA tanto en la carga de β-amiloide y tau como en la distribución espacial.
El otro fenotipo de bvEA se caracteriza por un patrón de neuroimagen más similar al de bvFTD, que incluye regiones posteriores y anteriores (p. ej., corteza cingulada anterior, ínsula frontal, polos temporales) ubicadas en redes cerebrales (p. ej., la red de prominencia) que se activan durante procesamiento socioemocional de la información.
> Criterios de investigación para bvEA
El objetivo principal fue proponer criterios de investigación paravariante conductual de la enfermedad de Alzheimer (bvEA) guiados por los resultados de la revisión sistemática y los metanálisis.
Los criterios se basan en el consenso entre todos los autores, incluidos neurólogos, neuropsicólogos, neuropatólogos y neurocientíficos.
Varias cuestiones merecen una explicación más detallada.
Primero, tanto la literatura como la experiencia clínica de los autores se alinea con la noción de que bvEA es un síndrome clínico cognitivo y conductual combinado.
Además, este metanálisis sugiere que el rendimiento de la memoria episódica en bvEA es intermedio entre tEA y bvFTD, mientras que bvEA muestra una mayor disfunción ejecutiva en comparación con bvFTD.
Para mejorar la precisión discriminatoria entre bvEA y bvFTD, es obligatorio confirmar objetivamente el deterioro en la memoria o en los dominios ejecutivos. Para lograr esto, se recomienda una evaluación neuropsicológica completa en lugar del uso de pruebas de detección de demencia relativamente rudimentarias.
Además, 2 de 5 características conductuales de los criterios de diagnóstico para bvFTD (es decir, desinhibición, apatía, falta de empatía, compulsividad e hiperoralidad) debe estar presente.
Tener en cuenta que el sexto criterio (es decir, un perfil neuropsicológico disejecutivo) se eliminó porque se requieren déficits documentados de memoria y/o funciones ejecutivas para un diagnóstico.
En segundo lugar, a pesar de las diferencias clínicamente significativas entre bvEA y bvFTD y tEA, se considera prematuro incluir alucinaciones y delirios en los criterios básicos de investigación porque estas observaciones se derivaron de solo 2 estudios. En cambio, se agregaron como características de apoyo, y se necesitan futuros estudios prospectivos para evaluar si deben incorporarse en los criterios básicos para bvEA.
En tercer lugar, la mayoría de las variantes de la EA tienen una clara firma neurodegenerativa en la resonancia magnética y/o FDG-PET que se corresponda con su fenotipo clínico, como el predominio hemisférico izquierdo en la variante logopénica de la afasia progresiva primaria o el daño occipitotemporal u occipitoparietal en la atrofia cortical posterior. Sin embargo, la literatura de neuroimagen en bvEA es muy inconsistente. Algunos estudios (principalmente estudios de casos o series de casos) mostraron patrones neurodegenerativos anteriores que se asemejan a la bvFTD, pero la mayoría de los estudios grupales mostraron una combinación de afectación anterior y posterior o un patrón predominantemente posterior.
Cuarto, la evidencia de patología de β-amiloide proporcionada por PET, líquido cefalorraquídeo o biomarcadores plasmáticos puede mejorar el diagnóstico de bvEA clínica a posible bvEA. Los biomarcadores β-amiloide positivos aumentan sustancialmente la probabilidad de que la EA sea el mecanismo causal principal, pero dada su especificidad limitada, no se puede descartar la posibilidad de que la β-amiloide sea una patología comórbida.
> Limitaciones
Hay varias limitaciones. Primero, bvEA es un fenotipo raro de EA que, en su mayor parte, se ha descrito en estudios de casos únicos y series de casos. Por lo tanto, la literatura de bvEA consiste en relativamente pocos estudios de cohortes generalmente caracterizados por tamaños de muestra modestos, lo que resultó en un poder estadístico reducido para detectar diferencias entre bvEA vs bvFTD y tEA. Esto se complicó aún más por la heterogeneidad significativa en las muestras de pacientes y las medidas de resultado y el subsiguiente riesgo sustancial de sesgo entre los estudios.
En segundo lugar, la variabilidad entre los estudios de neuroimagen no permitieron un enfoque metaanalítico; por lo tanto, interpretamos esta literatura utilizando una revisión sistemática.
En tercer lugar, en los metanálisis conductuales, cognitivos y neuropatológicos, se combinaron medidas de resultados de estudios comparables pero distintas, como diferentes pruebas neuropsicológicas para la memoria y funciones ejecutivas, cuestionarios para características neuropsiquiátricas/conductuales, o métodos de tinción y selección de regiones cerebrales para análisis histopatológicos. evaluación de β-amiloide y tau.
Cuarto, no se tomaron en cuenta las posibles copatologías (p. ej., cuerpos de Lewy) que pueden contribuir al fenotipo clínico.
En quinto lugar, la clasificación de posible bvEA y probable bvEA puede estar influenciada por las diferencias inherentes en la precisión diagnóstica de varios trazadores PET de amiloide y tau, así como por los análisis de líquido cefalorraquídeo y plasma y los centros probablemente varíen en la confiabilidad de la interpretación de los resultados de sus biomarcadores.
Sexto, solo había datos limitados sobre las presentaciones conductuales de la EA en diversas poblaciones.
| Conclusión |
Aunque la existencia de la variante conductual de la enfermedad de Alzheimer (bvEA) se reconoce en los criterios de diagnóstico e investigación más recientes para la demencia por EA, actualmente no existe un conjunto de criterios que proporcionen recomendaciones específicas para el diagnóstico de bvEA.
La presente revisión sistemática y metanálisis de la literatura actual sobre bvEA indica que bvEA es clínicamente más similar a bvFTD, mientras que comparte la mayoría de las características fisiopatológicas con tEA. Con base en estos conocimientos, se proporcionan los primeros criterios de investigación para bvEA destinados a mejorar la consistencia y confiabilidad de futuras investigaciones y potencialmente facilitar la evaluación clínica de bvEA.