A sepse é definida como uma disfunção orgânica com risco de vida causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção.

Nesse contexto, os biomarcadores podem ser considerados como indicadores de infecção, resposta desregulada do hospedeiro, resposta ao tratamento e/ou ajudam os médicos a prever o risco do paciente.

Na prática diária, para o diagnóstico e manejo da sepse, assim como para a administração de antibióticos, os médicos combinam dados de diferentes fontes resultantes da intersecção de três vetores (Fig.1): manifestações sistêmicas, disfunção orgânica e documentação microbiológica. Os biomarcadores podem fornecer informações adicionais no vetor para cada um destes vetores, como biomarcadores de resposta do hospedeiro, biomarcadores de lesão renal e biomarcadores específicos de patógenos.

Aproximadamente 40-50% dos casos de sepse são considerados cultura negativa. Os biomarcadores foram estudados no contexto da previsão, diagnóstico, avaliação da resposta à terapia e antibioticoterapia guiada por biomarcadores em relação à sepse. Além disso, esses biomarcadores podem ser divididos em prognósticos, preditivos e teranósticos, ou seja, para orientar a escolha, a dose e a duração da terapia (fig. 1).

Com isso, Póvoa e colaboradores (2023) realizaram uma revisão para informar os médicos sobre biomarcadores de infecção ou sepse e fornecer orientação sobre seu uso, ou seja, biomarcadores específicos de patógenos e dois biomarcadores de resposta do hospedeiro, PCT e PCR.

Antes de suspeitar de sepse, o clínico tem perguntas para abordar:

1. Qual a probabilidade de infecção?
2. Qual a gravidade da doença e o risco de desenvolver choque séptico?
3. Quais os patógenos mais prováveis?
4. Qual tratamento mais adequado?
5. O paciente está melhorando? Se não, por quê?
6. Quando os antimicrobianos podem ser interrompidos?

Os médicos frequentemente tentam responder a essas perguntas com a ajuda de biomarcadores, mas é importante reconhecer que seu desempenho no tratamento da sepse é abaixo do ideal.

Os biomarcadores são descritos como uma característica biológica, medida objetivamente e usada como um registro substituto de um processo fisiológico ou patológico, ou como um indicador da atividade de um medicamento. No presente contexto, os biomarcadores de infecção e sepse podem ser considerados como indicadores de infecção ou resposta desregulada do hospedeiro ou resposta ao tratamento.

Biomarcadores específicos de patógenos

Embora a detecção de ácidos nucleicos microbianos esteja se tornando mais comum, seu lugar no manejo de infecções em geral, e em infecções bacterianas especificamente, permanece incerto e ainda não está bem padronizado. Biomarcadores específicos de patógenos, como testes diretos de antígenos, já são amplamente utilizados em pacientes críticos.

A maioria dos testes rápidos são baseados em ensaios imunocromatográficos e têm potencial para uso à beira do leito. Testes de antígeno respiratório para Influenza e SARS-CoV-2 e testes de antígeno urinário para Streptococcus pneumoniae e Legionella spp. eles são usados ​​em pneumonia adquirida na comunidade (PAC). Eles têm alta especificidade, mas sensibilidade baixa a moderada.

Os testes de antígeno de Legionella detectam Legionella pneumophila sorogrupo 1. Embora esta seja a causa predominante de legionelose, falsos negativos ocorrem com outros sorogrupos ou espécies.

A infecção por Clostridioides difficile (CDI) pode ser diagnosticada em pacientes sintomáticos, usando um algoritmo de duas etapas com imunoensaios enzimáticos rápidos para testar amostras de fezes para glutamato desidrogenase (GDH) e toxinas livres A e B. Baixos valores preditivos positivos em uma baixa prevalência de CDI deve evitar que o teste seja usado sozinho. O teste de GDH é muito sensível e, se positivo, é combinado com o teste de Toxina A/B mais específico.

Ensaios de antígeno fúngico têm como alvo polissacarídeos estruturais derivados de paredes celulares fúngicas. O (1,3)-β-D-glucana (BDG) é um biomarcador sérico panfúngico comumente usado para detectar candidíase invasiva. Com alta sensibilidade, mas baixa especificidade, o BDG é uma ferramenta valiosa para descartar candidíase invasiva em unidades de terapia intensiva (UTIs) de baixa prevalência.

No entanto, um recente ensaio clínico randomizado (RCT) falhou em demonstrar os benefícios de sobrevivência do início precoce da terapia antifúngica guiada por BDG em pacientes sépticos gravemente enfermos com risco baixo a intermediário de candidíase invasiva e ao custo de uso excessivo substancial de antifúngicos.

A galactomanana (GM) pode ser medida em amostras de soro e lavado broncoalveolar (LBA) e apresenta alta especificidade para o diagnóstico de aspergilose pulmonar invasiva (API). É digno de nota que o teste GM do líquido LBA é mais sensível do que o teste sérico para diagnosticar API em pacientes não neutropênicos, e esse teste desempenha um papel central nos critérios diagnósticos para API entre os doentes críticos.

Figura 1. Os três vetores da abordagem da sepse: manifestações sistêmicas, disfunção orgânica e documentação microbiológica. Os biomarcadores podem fornecer informações adicionais sobre manifestações vetoriais sistêmicas (biomarcadores de resposta do hospedeiro, por exemplo, proteína C reativa-CRP e procalcitonina-PCT), disfunção de órgãos (por exemplo, biomarcadores de lesão renal) e documentação microbiológica (biomarcadores específicos do patógeno). Os biomarcadores podem ser classificados como prognósticos, preditivos e teranósticos.

> Procalcitonina

A procalcitonina é um pró-hormônio precursor da calcitonina. A PCT é produzida por quase todos os órgãos e macrófagos, e seus níveis começam a aumentar 3 a 4 horas após um estímulo inflamatório, atingindo o pico em torno de 24 horas.

Previsão de sepse: a PCT é o biomarcador mais estudado no contexto da pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV). Estudos de cinética de PCT em pacientes críticos mostraram baixa acurácia diagnóstica e baixo impacto no que diz respeito à orientação para o início da terapia. Portanto, embora esteja associado à diminuição do uso de antibióticos em locais selecionados, a utilidade da PCT na previsão de sepse na UTI é limitada.

Diagnóstico de sepse: estudos publicados ou não relataram o valor de corte ou usaram valores variando de 0,5 a 2 μg/L. Embora a PCT possa ser superior à PCR em pacientes com suspeita de sepse, a PCT não deve ser usada para orientar a prescrição de antimicrobianos. Da mesma forma, não recomendam o uso de PCT para o diagnóstico de PAV.

Avaliação da resposta da sepse à terapia: em pacientes com PAV, a PCT medida no início e no D4 do tratamento pode predizer a sobrevida, diferenciando pacientes com bons e maus resultados. Na prática clínica, os pacientes que apresentam níveis de biomarcadores D3/D4 persistentemente elevados de terapia antibiótica devem levantar a suspeita de falha do tratamento e solicitar diagnóstico e tratamento agressivos. No entanto, deve-se ter cuidado ao usar biomarcadores como um critério independente para decidir quando escalar o diagnóstico.

Antibioterapia guiada por PCT: Uma abordagem cada vez mais popular é usar biomarcadores para personalizar a duração do tratamento com antibióticos. Essa abordagem incluiu a resposta individual do paciente à terapia, combinando a descontinuação do antibiótico com o curso clínico real do paciente.

Até o momento, existem fortes evidências avaliando a antibioticoterapia guiada por PCT em pacientes críticos, confirmando que essa estratégia é segura, está associada a uma duração mais curta da terapia e, em alguns ECRs, reduz a mortalidade. No entanto, as principais críticas eram de que, nos controles dos primeiros ensaios, a duração da antibioticoterapia era maior do que o recomendado.

> Proteína C reativa

A PCR sérica é uma proteína de fase aguda sintetizada exclusivamente no fígado em resposta a citocinas, seus níveis começam a aumentar 4-6 h após um estímulo inflamatório e não é influenciada por imunossupressão (esteróides ou neutropenia) ou insuficiência renal ou terapia renal substitutiva, e não difere significativamente entre indivíduos com e sem cirrose.

Previsão de sepse: Um achado semelhante foi observado em um grande estudo de infecções da corrente sanguínea adquiridas na comunidade (BSIs) em que a concentração de PCR começou a aumentar durante os três dias antes de um diagnóstico definitivo.

Diagnóstico de sepse: O valor de uma única determinação de PCR em pacientes com suspeita de sepse não foi demonstrado de forma consistente. No entanto, em um estudo observacional prospectivo recente, o estudo CAPTAIN, que avaliou o desempenho de 53 biomarcadores na discriminação entre sepse e síndrome de resposta inflamatória sistêmica não séptica (SIRS), descobriu que nenhum biomarcador ou combinação teve desempenho melhor do que o PCR sozinho e melhor do que PCT.

Avaliação da resposta da sepse à terapia: usando as variações relativas de PCR (PCR-ratio), a proporção da concentração de PCR de cada dia em relação ao nível do dia 0 (D0), foi mais informativa do que as alterações absolutas de PCR. Um declínio acentuado no índice de PCR é um marcador substituto da resolução da sepse, enquanto um índice de PCR persistentemente elevado ou crescente sugere que a sepse é refratária à terapia.

Antibioterapia guiada por PCR: o número de RCTs avaliando a estratégia guiada por PCR é escasso, especificamente em pacientes de UTI. Estudos observacionais e randomizados constataram que a abordagem guiada por PCR em comparação com a guiada por PCT ou duração fixa (curso curto) não apresentou diferenças substanciais na capacidade de refletir melhora (ou piora) no curso clínico de sepse e choque. na redução da exposição a antibióticos.

A terapia individualizada seria combinar duração fixa com orientação de biomarcador, usando uma estratégia de "gatilho duplo". Após alguns dias de terapia, os antibióticos podem ser descontinuados de acordo com o curso clínico e a diminuição dos níveis de biomarcadores (PCR ou PCT), de acordo com um algoritmo predefinido, ou a conclusão de 5 a 7 dias completos de terapia com antibióticos, o que ocorrer primeiro (Figura 2). Esta estratégia individualizada foi avaliada em vários RCTs mostrando que a orientação do biomarcador pode diminuir com segurança a duração da terapia em comparação com a duração fixa.

Figura 2. Guia do usuário para antibioticoterapia guiada por biomarcadores. O início de antibióticos em pacientes críticos com suspeita de sepse deve ser feito independentemente do nível de qualquer biomarcador. Mas isso deve ser reavaliado diariamente. Use o curso clínico, o curso da disfunção orgânica (com escore SOFA), a cinética do biomarcador e a duração da antibioticoterapia para determinar a duração ideal da terapia. Essas recomendações não se aplicam a pacientes imunocomprometidos ou a pacientes com infecções que requerem antibioticoterapia de longo prazo, como endocardite ou osteomielite.

A combinação de vários biomarcadores para construir um painel de diagnóstico não se mostrou consistentemente superior a qualquer biomarcador único no diagnóstico de sepse. Isso decorre do fato de que os biomarcadores de sepse geralmente são altamente correlacionados e, portanto, a precisão do diagnóstico não foi melhorada quando esses ensaios foram combinados.

A precisão diagnóstica de um painel de biomarcadores depende ainda de como os resultados de ensaios individuais são ponderados e quantos devem ser positivos para o painel geral indicar a presença de sepse. Por exemplo, um painel de biomarcador pode ser relativamente sensível (exigindo apenas um ensaio individual para ser "positivo") ou relativamente específico (exigindo que todos os ensaios individuais sejam positivos), dependendo de como o painel é interpretado.

No entanto, algoritmos que combinam biomarcadores com dados clínicos mostraram-se promissores na identificação de pacientes com sepse no pronto-socorro. Um desses algoritmos combinando variáveis ​​clínicas e um painel de biomarcadores relatou um valor preditivo negativo de 100% e um valor preditivo positivo de 93% em uma coorte de 158 pacientes.

São necessárias mais pesquisas para identificarmos biomarcadores clinicamente uteis que orientes os caminhos de tratamento do paciente com sepse para melhorar os resultados.

É improvável que estudos unidimensionais de um único centro tragam muito progresso. O que é necessário são grandes estudos de coorte multicêntricos usando algoritmos de última geração para identificar biomarcadores que predizem respostas diferenciais a intervenções em endótipos clínicos específicos. A combinação de ferramentas existentes em colaborações multicêntricas e multidisciplinares será a maneira mais eficaz de descobrir novos biomarcadores que podem ser implementados na prática clínica para otimizar o atendimento ao paciente.

Até então, os biomarcadores de sepse podem ser ferramentas complementares úteis quando os médicos precisam de informações adicionais para otimizar o atendimento ao paciente à beira do leito. Medições seriadas são mais informativas do que um único valor, e os biomarcadores nunca devem ser usados ​​como um teste isolado, mas sempre em conjunto com uma avaliação clínica completa.