En el estudio genético más grande de arritmia cardíaca hasta la fecha, los investigadores dirigidos por Kazuo Miyazawa y Kaoru Ito en el Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas (IMS) en Japón informan el descubrimiento de varios genes y variaciones genéticas individuales que están asociadas con la fibrilación auricular. Se analizaron los datos de más de un millón de personas y se calcularon las puntuaciones de riesgo poligénico basadas en los datos genéticos. El estudio fue publicado en la revista científica Nature Genetics.
Los puntajes predijeron fibrilación auricular, e incluso accidente cerebrovascular y mortalidad, en individuos en riesgo.
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Resumen La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardíaca frecuente que aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular. A pesar de la etiología altamente hereditaria, nuestra comprensión de la arquitectura genética de la FA sigue siendo incompleta. Aquí realizamos un estudio de asociación de todo el genoma en la población japonesa que comprende 9.826 casos entre 150.272 personas e identificamos variantes raras específicas de Asia oriental asociadas con FA. Un metanálisis de ascendencia cruzada de más de 1 millón de personas, incluidos 77 690 casos, identificó 35 nuevos loci de susceptibilidad. El análisis de asociación de todo el transcriptoma identificó a IL6R como un gen causal putativo, lo que sugiere la participación de respuestas inmunitarias. El análisis integrador con datos de ChIP-seq y la evaluación funcional utilizando cardiomiocitos derivados de células madre pluripotentes inducidas por humanos demostraron que ERRg tiene un papel clave en la regulación transcripcional de los genes asociados a la FA. Una puntuación de riesgo poligénico derivada del metanálisis de ascendencia cruzada predijo mayores riesgos de mortalidad cardiovascular y por accidente cerebrovascular y segregó a los individuos con accidente cerebrovascular cardioembólico en pacientes con fibrilación auricular no diagnosticada. Nuestros resultados proporcionan nuevos conocimientos biológicos y clínicos sobre la genética de la FA y sugieren su potencial para aplicaciones clínicas. |
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La fibrilación auricular se produce cuando el corazón late de forma rápida e irregular, lo que hace que la sangre se acumule en las aurículas. Esto aumenta el riesgo de que se formen coágulos de sangre en el corazón y luego viajen al cerebro donde pueden bloquear el flujo de sangre y causar un derrame cerebral. Además de otras condiciones como la presión arterial alta y la diabetes, la fibrilación auricular está asociada con algunos factores genéticos, pero exactamente cómo sigue siendo un misterio.
Los investigadores examinaron los genomas de más de 150000 individuos japoneses y encontraron 5 ubicaciones dentro de nuestros cromosomas, llamadas loci genéticos, que nunca antes se habían asociado con la fibrilación auricular. Entre ellos, dos incluyen variaciones genéticas exclusivas de las poblaciones de Asia oriental. Un metanálisis posterior de ascendencia cruzada de más de 1,2 millones de personas, la misma población japonesa junto con los de dos grandes estudios europeos, arrojó en general 150 loci genéticos críticos, incluidos 35 que eran nuevos. Un análisis posterior encontró más de 130 genes asociados con estos loci. Por lo tanto, la probabilidad de que variaciones en uno o varios de estos genes provoquen fibrilación auricular es alta.
Los genes se activan y desactivan según sea necesario mediante proteínas reguladoras especiales llamadas factores de transcripción. Para encontrar factores de transcripción que activen los genes en los loci asociados con la fibrilación auricular, los investigadores realizaron un análisis integrador con datos epigenómicos, en busca de proteínas que se unen a los loci recién descubiertos. El análisis arrojó el factor de transcripción ERRg, que se asoció con genes que regulan los procesos que ocurren dentro de las células del músculo cardíaco.
Sin embargo, una asociación no es prueba de causalidad. Para probar que la ERRg hiperactiva podría ser una causa directa de la fibrilación auricular, los investigadores cultivaron células de músculo cardíaco humano en el laboratorio y facilitaron la actividad de la ERRg. Encontraron una expresión reducida de varios genes importantes relacionados con la función cardíaca. Además, las células del músculo cardíaco exhibieron latidos irregulares y contracción prolongada.
“Hasta ahora, no estaba muy claro qué genes y cómo su regulación transcripcional está involucrada en la fisiopatología de la fibrilación auricular”, dice Kazuo Miyazawa, primer autor del estudio. “En este estudio, descubrimos un mecanismo clave al integrar datos genómicos con datos epigenómicos y transcriptómicos”.
La puntuación de riesgo poligénico es una herramienta estadística utilizada para predecir la susceptibilidad genética de una persona a las enfermedades. Sin embargo, cuando estos puntajes se derivan de datos genéticos de una población, tienen dificultades para predecir el riesgo en otra población. Al agregar los nuevos datos japoneses a los de los estudios europeos, el equipo de RIKEN IMS pudo hacer mejores predicciones. Descubrieron que cuanto más alto era el puntaje, más jóvenes eran las personas cuando desarrollaban fibrilación auricular. Además, la puntuación se asoció significativamente con el accidente cerebrovascular, incluso en personas que no habían sido diagnosticadas con fibrilación auricular, y podría predecir la ocurrencia de muerte por accidente cerebrovascular.
“Al aplicar nuestro modelo al genoma de una persona, podemos encontrar arritmias cardíacas clínicamente indetectables u otras afecciones relacionadas”, explica Miyazawa. "Esto es fundamental, ya que encontrar a las personas en riesgo antes de que sufran un accidente cerebrovascular es el objetivo de cualquier análisis de predicción de riesgos".
El simple hecho de poder encontrar personas en riesgo de fibrilación auricular es solo el primer paso. El nuevo estudio también conduce a ideas para el tratamiento. Como explica Miyazawa, "como descubrimos que ERRg probablemente esté involucrado de manera crítica en la patogénesis de la fibrilación auricular, representa un objetivo potencial para la intervención farmacéutica para aquellos identificados como en riesgo".
En conclusión, nuestros análisis genéticos japoneses y de ascendencia cruzada a gran escala identificaron 35 nuevos loci de riesgo y proporcionaron información sobre la arquitectura genética distinta y compartida de la FA entre japoneses y europeos. El análisis integrador de los datos del transcriptoma y el epigenoma destacó los genes candidatos e involucró a un factor de transcripción involucrado en el mecanismo del desarrollo de la enfermedad. Además, los análisis de la predicción de la enfermedad y la supervivencia a largo plazo demostraron la utilidad clínica de la AF-PRS. Estos datos resaltan la importancia de la genética de la FA en entornos clínicos y proporcionan evidencia útil para la implementación de la medicina genómica.