El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, donde más del 90% de los pacientes son mujeres. Los síntomas muestran una gran variación, desde manifestaciones cutáneas leves hasta insuficiencia orgánica potencialmente mortal.

Aunque el pronóstico desde la introducción de los corticosteroides y otras modalidades de tratamiento ha mejorado considerablemente, aún existe una mayor mortalidad en el LES con complicaciones, especialmente en el caso de la nefritis lúpica y la enfermedad cardiovascular (ECV).

La evolución de los criterios diagnósticos para LES es interesante en sí misma, y los más recientes fueron de la Liga Europea contra el Reumatismo/ Colegio Americano de Reumatología en 2019, donde se requerían anticuerpos antinucleares (ANA) positivos como criterio de entrada y luego una combinación de las manifestaciones clínicas y medidas serológicas/ inmunológicas.

Cabe destacar que las enfermedades reumáticas en general se basan en criterios, lo que refleja que el conocimiento de sus causas es relativamente escaso, aunque los mecanismos directamente causantes están mucho más definidos. Es probable que estos criterios cambien en el futuro, y también que los límites entre estas enfermedades, especialmente las enfermedades autoinmunes sistémicas (SAD), no sean tan claros como sugieren los criterios.

La presencia de ANA como prerrequisito para el diagnóstico ilustra que el material nuclear (con células muertas como origen probable) y la autoinmunidad contra él es una característica central de la enfermedad. El aclaramiento anómalo y/o disfuncional de las células muertas representa otro aspecto importante. Un desequilibrio en el sistema inmunológico con una menor proporción de células T reguladoras (Tregs) es otra particularidad del LES y un ejemplo de la aberración inmunológica.

Resumen gráfico

El LES es relativamente raro. Su incidencia está aumentando en varios países pero esto puede atribuirse a un mejor diagnóstico. También hay diferencias interesantes entre las etnias, donde se informa que el LES es más común en las poblaciones africanas y árabes, más bajo entre las poblaciones hispanas y asiáticas, e incluso más bajo entre los caucásicos.

El LES tenía un pronóstico mucho peor antes de que se instaurara el tratamiento con inmunosupresores, incluida la cortisona. Después de eso, quedó claro que la ECV era importante como una complicación posterior y en un importante estudio de finales de los años 70, se informó un patrón bimodal de LES, donde las complicaciones más agudas en una etapa temprana de la enfermedad a menudo fueron seguidas por ECV en una etapa posterior.

Una pregunta importante, dado el mayor riesgo de ECV en el LES, es qué factores de riesgo están involucrados. En un estudio controlado se informó que estaba implicada una combinación de factores de riesgo tradicionales y no tradicionales. Entre los no tradicionales se observó aumento de los niveles de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (OxLDL) y también de anticoagulantes lúpicos, que se relacionan con anticuerpos antifosfolípidos. Entre los tradicionales, la dislipemia se asoció a ECV. Sin embargo, la dislipidemia en el LES tiene características específicas, con lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajas, triglicéridos elevados, pero no LDL elevados.

La causa subyacente de la ECV en el LES puede estar relacionada tanto con la trombosis como en el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) causado por los anticuerpos antifosfolípidos (aFL), como con la enfermedad aterosclerótica, que todavía no es mutuamente excluyente.

En general, el SAF se caracteriza por trombosis, tanto arterial como venosa, y por complicaciones del embarazo, especialmente aborto espontáneo.

SAF se divide en primario y secundario, donde el primero es poco común, aunque aFL per se puede determinarse en el 1%-5% de la población, lo que rara vez conduce a SAF. La determinación de aFL también es importante en otras enfermedades autoinmunes sistémicas, no solo en LES, para disminuir el riesgo de SAF secundario.

Los anticuerpos antifosfolípidos reconocen los fosfolípidos, especialmente la cardiolipina (CL), y ha quedado claro que las proteínas de unión a fosfolípidos juegan un papel importante, donde la beta-2-glucoproteína I se considera actualmente la más relevante como cofactor para aFL. Lo más probable es que los efectos patogénicos se puedan dividir en dos, que no son mutuamente excluyentes: efectos directos sobre el endotelio y otras células y plaquetas, e interferencia con el sistema de coagulación que conduce a un estado protrombótico.

Los efectos sobre el sistema de coagulación podrían desempeñar un papel importante en las ECV relacionadas con el LES a través de diferentes mecanismos. Además, aquí hay varias posibilidades que no se excluyen mutuamente. Un mecanismo específico de cómo aFL puede causar ECV como accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en LES está relacionado con la anexina A5, una proteína que se sabe que se une a fosfatidilserina, que está expuesta en células muertas y moribundas y que funciona como un patrón molecular asociado al peligro (DAMP).

La naturaleza inflamatoria de la aterosclerosis se conoce desde hace mucho tiempo. El LES podría promover la aterosclerosis y/o las placas ateroscleróticas.

Al mismo tiempo, la aterosclerosis es un proceso inflamatorio de desarrollo lento en las arterias. Se caracteriza por la acumulación de células muertas, OxLDL e infiltrado activado de células inmunocompetentes, incluidas las células T, monocitos/macrófagos, y también células de músculo liso, pero no mucho de granulocitos, que típicamente son un componente principal en la artritis como en la artritis reumatoide.

Las células T y los monocitos/ macrófagos muestran signos de activaciones y producen citoquinas, principalmente proinflamatorias como la interleuquina 1, 6 y TNF-alfa y se acumulan cerca de las lesiones y partes dañadas de las placas. La calcificación también es una característica importante de la aterosclerosis y es muy probable que sea un fenómeno relacionado con una inflamación prolongada. El tipo exacto de inmunomodulación y el efecto antiinflamatorio son por lo tanto esenciales en el tratamiento de ECV con el objetivo de mejorar la inflamación en placas.

Es interesante destacar que la acumulación de células muertas en las placas ateroscleróticas es un sello distintivo de esta enfermedad, que podría describirse como eliminación disfuncional de células muertas. Además, OxLDL es un factor relevante en la aterosclerosis y, al igual que las células muertas, se acumula en las placas y se incrementa en el LES.

Desde la determinación de que las células T están presentes en las placas ateroscleróticas y también producen activamente citoquinas principalmente proinflamatorias, su papel funcional en el desarrollo de ECV ha sido muy estudiado y discutido. Aunque aún queda mucho por saber sobre el papel de la IL-17 y las células Th17 correspondientes y también de otros subconjuntos de células T proinflamatorias, parecen ser principalmente proaterogénicas.

Un desequilibrio en el sistema inmunitario con una proporción más baja de células T reguladoras (Tregs) es otra característica del LES y un ejemplo de la calibración inmunológica. Las tregs son importantes para la supresión de las reacciones autoinmunes contra uno mismo.

Las células T reguladoras (Tregs) pueden suprimir los efectos proinflamatorios y también tienen otras propiedades interesantes que podrían mejorar la aterosclerosis, como la inhibición de la formación de células espumosas y la inducción de macrófagos antiinflamatorios.

Una opción terapéutica en la enfermedad autoinmune, especialmente en el LES, puede ser aumentar la proporción de células T reguladoras (Tregs) , para restablecer el equilibrio con las células T efectoras. Las opciones incluyen compuestos activadores de Treg, como la interleuquina-2 en dosis bajas.

La causa subyacente de la baja proporción de células T reguladoras (Tregs) en el LES no está clara, pero puede estar relacionada con el ambiente de citoquinas, que promueve una disminución celular. También existen otras posibilidades interesantes en relación tanto con la aterosclerosis como con el LES, incluyendo OxLDL y los llamados anticuerpos naturales, especialmente anti-PC y la proteína plasmática anexina A5.

Dado que la oxidación sigue siendo un denominador común, el término OxLDL se usa comúnmente. OxLDL ha estado en el punto de mira como culpable de la aterosclerosis desde al menos finales de la década de 1980. Es captado por los macrófagos, que se convierten en células espumosas inertes en las lesiones ateroscleróticas, donde eventualmente mueren y se vuelven parte de un núcleo necrótico. OxLDL promueve la muerte celular y tiene propiedades proinflamatorias e inmunoestimuladoras.

Otra causa que no se excluye mutuamente de los efectos proinflamatorios y la activación inmunitaria por OxLDL es la fosforilcolina (PC), que en estudios anteriores se informó que desempeña un papel en la activación inmunitaria inducida por OxLDL y la producción de la principal citocina proinflamatoria IFNgamma.

La ECV es, por tanto, una causa considerable de morbilidad como de mortalidad en el LES, y está causada por una combinación de factores con propiedades protrombóticas y/o aterogénicas. Los factores de riesgo tradicionales, como la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes, deben reducirse mediante terapias establecidas en la prevención general de las ECV. Recientemente se han publicado datos positivos sobre el uso de estatinas, tanto en la hiperlipidemia como en el SAF en el LES.

Otra cuestión importante es qué papel juega el tratamiento con corticoides en la ECV relacionada con el LES. Existen asociaciones entre dosis altas de corticoides y ECV en el LES, pero por otro lado, estos pacientes son los que presentan las manifestaciones más graves y, de nuevo, es importante optimizar la terapéutica para que las manifestaciones de la enfermedad de carácter más agudo sean tratadas lo mejor posible.

La hidroxicloroquina es una piedra angular en el tratamiento del LES y, curiosamente, también tiene un papel en la prevención de las ECV. En un metaanálisis reciente, se demostró que la hidroxicloroquina reduce el riesgo de eventos tromboembólicos en un 49 %.

El riesgo de ECV es alto en el LES y está causado tanto por un mayor riesgo de trombosis como por un aumento de la aterosclerosis, especialmente de placas ateroscleróticas.

Esto representa un problema clínico importante, pero también podría arrojar luz sobre la naturaleza inflamatoria e inmunológica de la aterosclerosis. Una combinación de factores de riesgo tradicionales y no tradicionales, incluidos los relacionados con el LES como actividad de la enfermedad, parecen explicar este mayor riesgo. Para la prevención y el tratamiento de las ECV en el LES, se deben abordar los factores de riesgo tradicionales y optimizar los recursos terapéuticos.