Poco después de que el colesterol y la grasa comiencen a depositarse en el revestimiento de los vasos sanguíneos que irrigan el corazón, las células del músculo liso que dan fuerza y flexibilidad a los vasos sanguíneos comienzan a agrandarse y multiplicarse.
|
La síntesis de purina de novo asociada a ATIC está críticamente involucrada en la enfermedad arterial proliferativa Resumen Antecedentes: La proliferación de células musculares lisas vasculares (VSMC) es un sello distintivo de las enfermedades arteriales, especialmente en la reestenosis arterial después de la angioplastia o la colocación de un stent. Las VSMC reprograman su metabolismo para satisfacer los mayores requisitos de lípidos, proteínas y nucleótidos para su proliferación. La síntesis de purina de novo es una de las vías críticas para la síntesis de nucleótidos. Sin embargo, no se ha definido su papel en la proliferación de VSMC en estas enfermedades arteriales. Métodos: La síntesis de purina de novo en las células musculares lisas vasculares (VSMC) proliferativas se evaluó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. Se evaluó la expresión de ATIC (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa/inosina monofosfato ciclohidrolasa), la enzima bifuncional crítica en los dos últimos pasos de la vía de síntesis de purina de novo, en VSMC de neoíntima arterial proliferativa. Se generaron y usaron knockout globales y específicos de VSMC de ratones Atic para examinar el papel del metabolismo de purina asociado a ATIC en la formación de neoíntima arterial y lesiones ateroscleróticas. Resultados: En este estudio, encontramos que la síntesis de purina de novo aumentó en las VSMC proliferativas. Se observaron genes de síntesis de purinas regulados al alza, incluida la enzima bifuncional crítica en los dos últimos pasos de la vía de síntesis de purina de novo ATIC, en la neoíntima de los vasos lesionados y lesiones ateroscleróticas tanto en ratones como en humanos. La eliminación global o específica de Atic en las VSMC inhibió la proliferación celular, atenuando la neoíntima arterial en modelos de aterosclerosis y reestenosis arterial en ratones. Conclusiones: Estos resultados revelan que la síntesis de purina de novo juega un papel importante en la proliferación de VSMC en la enfermedad arterial. Estos hallazgos sugieren que dirigirse a ATIC es un enfoque terapéutico prometedor para combatir las enfermedades arteriales. |
Comentarios
Si bien los científicos que estudian el fenómeno sospechan que estas células del músculo liso vascular están tratando de ayudar, este comportamiento atípico de estas células fuertes contribuye a la enfermedad de las arterias coronarias, el tipo más común de enfermedad cardíaca en los Estados Unidos.
En un pequeño círculo vicioso, los stents y los injertos de derivación utilizados para tratar la enfermedad de las arterias coronarias pueden provocar la misma respuesta. Ahora, los científicos del Medical College of Georgia informan sobre cómo las células permiten este crecimiento poco saludable y un nuevo objetivo para intervenir.
Las células endoteliales que recubren nuestros vasos sanguíneos están en comunicación constante con las capas de células musculares lisas vasculares que las recubren y juegan un papel clave en la regulación de nuestra presión arterial, dice Yuqing Huo, MD, PhD y director del Programa de Inflamación Vascular en el Centro de Biología Vascular del MCG.
En estados de buena salud, por ejemplo, los dos tipos de células comparten mensajes sobre cómo es hora de que nuestros vasos sanguíneos se dilaten un poco porque estamos haciendo ejercicio. Al principio de la enfermedad vascular, sin embargo, las conversaciones cambian, dice Huo, autor correspondiente del estudio en la revista Circulation de la American Heart Association.
"Reciben el mensaje de que algo anda mal", dice Huo, y las células existentes se vuelven exponencialmente más grandes y comienzan a proliferar, lo que estas células normalmente no hacen, tal vez en un esfuerzo por hacer más espacio adentro para que fluya la sangre, ya que el colesterol y la grasa están estrechando el pasaje existente.
“Normalmente, las células del músculo liso brindan fuerza… si comienzan a proliferar mucho, cambia su identidad”, dice Huo.
Cualquiera que sea la razón, el resultado es más estrechamiento y cicatrización del paso vital para la sangre y empeoramiento de la enfermedad. Entonces, los científicos observaron los componentes básicos necesarios para permitir la respuesta poco saludable.
Sabían que cultivar más y más células requiere más ADN, ARN y las proteínas que producen. Para que eso suceda, se requieren más purinas, uno de los dos compuestos químicos del cuerpo que se utilizan para fabricar los componentes básicos del ADN, en este caso, la adenina y la guanina.
Lo que no sabían era precisamente cómo estas células producen más purina cuando se enfrentan a una enfermedad arterial, dice el Dr. Qian Ma, becario postdoctoral de Huo y primer autor del estudio. Hay dos formas fundamentales en que las células producen purina: una es esencialmente hacerla desde cero, llamada síntesis de purina de novo, y la otra es reciclar.
Los científicos de MCG son los primeros en descubrir que la síntesis de purina de novo, que consume más energía, aumenta en este escenario, dice Ma. En el tejido cicatricial y la placa dentro de los vasos sanguíneos de ratones y humanos, Huo, Ma y sus colegas también encontraron una mayor expresión de ATIC, un gen esencial para la producción de purinas.
Cuando eliminaron ATIC en todo el cuerpo, así como específicamente en las células del músculo liso vascular, inhibieron la producción de purina, lo que disminuyó la producción de ADN y ARN, y la posterior proliferación de las células del músculo liso.
El efecto neto de menos ATIC fue la reducción de la formación de tejido cicatricial en modelos animales de aterosclerosis y reestenosis, o el estrechamiento de los vasos sanguíneos, incluida la acumulación dentro de los stents mismos, que puede ocurrir después de procedimientos como la angioplastia para abrir los vasos obstruidos y la colocación de stents para ayudar a mantenerlos abiertos. “Le quita uno de los componentes básicos del ADN”, dice Ma. “Los vasos sanguíneos permanecieron normales. El lumen permaneció abierto”.
La respuesta muestra que la producción de purina juega un papel clave en la proliferación de las células del músculo liso y señala a ATIC como un punto lógico para intervenir, dicen los científicos. “Nuestro modelo demuestra que este ATIC es importante y orientable”, dice Ma.
Si bien aún queda mucho trabajo por hacer, Huo sospecha que un inhibidor de ATIC funcionaría mejor al principio del proceso de la enfermedad cuando una prueba de esfuerzo anormal indica que el colesterol y la grasa en la sangre están comenzando a depositarse dentro de los vasos sanguíneos y que aplicar un inhibidor a los stents colocados dentro de los vasos sanguíneos enfermos sería una buena manera de administrarlo.
Los científicos esperan que sus hallazgos inspiren a los desarrolladores de medicamentos a crear un inhibidor específico para este contribuyente característico de la enfermedad cardíaca, que es la principal causa de muerte de hombres y mujeres en los Estados Unidos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
“Nuestra función es solo proporcionar un objetivo y otras personas generarán un fármaco”, dice Ma sobre una terapia potencial que probablemente se usaría junto con otros enfoques como las estatinas, que reducen el colesterol.
El laboratorio de Huo también planea examinar cuando la enfermedad vascular no está presente, si las células del músculo liso optan por utilizar el reciclaje de purinas para satisfacer la demanda mucho menor de proteínas en lugar del proceso de producción de múltiples pasos, que incluye ATIC.
Los científicos señalan que hacer purina desde cero es a menudo el método utilizado para dividir rápidamente las células cancerosas, y que la expresión de ATIC también es alta en algunas de estas células, lo que parece hacer que ATIC también sea un objetivo de tratamiento lógico para el cáncer. De hecho, se cree que una forma en que funciona el antiguo medicamento de quimioterapia metotrexato es al inhibir ATIC, aunque el medicamento tiene múltiples objetivos y efectos secundarios potencialmente graves, que incluyen pérdida repentina de la visión y convulsiones.
“Tanto los tumores como las células del músculo liso bajo estrés necesitan proliferar mucho y si bloqueamos esta vía, reduciremos su proliferación”, dice Ma.
Inhibidores de ATIC nuevos y más específicos se encuentran en diversas etapas de estudio contra el cáncer, pero los científicos notaron que cuando probaron un par de estos inhibidores más nuevos, incluso en dosis altas, aparentemente no son lo suficientemente potentes o específicos para hacer el tipo de cambios positivos en las células del músculo liso vascular que obtuvieron con sus manipulaciones genéticas.
Es probable que los inhibidores no se puedan usar a largo plazo en ninguno de los escenarios, ya que podrían interferir con el funcionamiento de las células que necesitan proliferar, como las células de la piel y las células que recubren el tracto gastrointestinal, agrega Huo. Pero el tratamiento en puntos estratégicos y por tiempos limitados no debería dañar ni siquiera las células que proliferan normalmente.
El equipo científico también está estudiando las vías para la producción de purinas en la hipertensión pulmonar, que es una presión arterial alta destructiva en los pulmones y el lado derecho del corazón.
Los estudios han indicado que los niveles altos de ATIC se correlacionan con una supervivencia deficiente en el cáncer de hígado y que la reducción de la expresión de ATIC reduce la proliferación y migración de células cancerosas.
Los stents coronarios han estado en uso en este país desde 1994 y los stents liberadores de fármacos, recubiertos con fármacos que reducen la formación de coágulos, comenzaron a utilizarse cinco años después. Los stents son una intervención primaria para pacientes con un par de arterias coronarias enfermas y pueden obstruirse a través de algunos de los mismos procesos que provocaron la necesidad de stents, así como el trauma causado en el revestimiento del vaso sanguíneo por su colocación.