Pequeño ARN de interferencia para reducir la lipoproteína (a) en la enfermedad cardiovascular

Resumen

Antecedentes

La lipoproteína (a) es un presunto factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Olpasiran es un pequeño ARN de interferencia que reduce la síntesis de lipoproteína (a) en el hígado.

Métodos

Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y una concentración de lipoproteína (a) de más de 150 nmol por litro. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una de las cuatro dosis de olpasiran (10 mg cada 12 semanas, 75 mg cada 12 semanas, 225 mg cada 12 semanas o 225 mg cada 24 semanas) o un placebo equivalente, administrado por vía subcutánea.

El punto final primario fue el cambio porcentual en la concentración de lipoproteína (a) desde el inicio hasta la semana 36 (informado como el cambio porcentual medio ajustado por placebo). También se evaluó la seguridad.

Resultados

Entre los 281 pacientes inscritos, la concentración media de lipoproteína (a) al inicio del estudio fue de 260,3 nmol por litro, y la concentración media de colesterol de lipoproteínas de baja densidad fue de 67,5 mg por decilitro.

Al inicio del estudio, el 88 % de los pacientes recibían tratamiento con estatinas, el 52 % ezetimiba y el 23 % un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9). A las 36 semanas, la concentración de lipoproteína(a) había aumentado en una media del 3,6 % en el grupo de placebo, mientras que el tratamiento con olpasiran había reducido significativa y sustancialmente la concentración de lipoproteína(a) de forma dependiente de la dosis, lo que resultó en una media ajustada por placebo. cambios porcentuales de -70,5 % con la dosis de 10 mg, -97,4 % con la dosis de 75 mg, -101,1 % con la dosis de 225 mg administrada cada 12 semanas y -100,5 % con la dosis de 225 mg administrada cada 24 semanas (P<0,001 para todas las comparaciones con el valor inicial).

La incidencia general de eventos adversos fue similar entre los grupos del ensayo. Los eventos adversos más comunes relacionados con el olpasiran fueron reacciones en el lugar de la inyección, principalmente dolor.

Cambio porcentual en la concentración de lipoproteína(a) y el cambio porcentual medio ajustado por placebo desde el inicio en la concentración de lipoproteína(a) con olpasiran en las semanas 36 y 48. El panel A muestra el cambio porcentual medio en la concentración de lipoproteína (a) a lo largo del tiempo según el grupo de prueba. Las barras indican intervalos de confianza del 95 %. El panel B muestra el cambio porcentual de la media de mínimos cuadrados (LSM) ajustado con placebo desde el inicio en la concentración de lipoproteína (a) para los cuatro grupos de dosis de olpasiran en las semanas 36 y 48.

(Financiado por Amgen; número de OCEAN[a]-DOSE ClinicalTrials.gov, NCT04270760. se abre en una pestaña nueva).

Comentarios

La lipoproteína (a) es un tipo especial de colesterol malo que se cree que contribuye a las enfermedades cardíacas, pero no existen terapias farmacológicas aprobadas para disminuir su concentración en el torrente sanguíneo. Olpasiran es un fármaco en investigación que reduce la concentración de lipoproteína (a) al degradar el ARN que codifica una proteína que es una parte esencial de la molécula. Investigadores del Brigham and Women's Hospital, miembro fundador del sistema de atención médica Mass General Brigham, realizaron un ensayo clínico de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo de olpasiran en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida para evaluar su seguridad y tolerabilidad e identificar una dosis óptima de olpasiran para reducir los niveles de lipoproteína(a).

El ensayo incluyó a 227 pacientes que recibieron una de las cuatro dosis de olpasiran y 54 que recibieron un placebo. Descubrieron que los pacientes que recibieron dosis más altas de olpasiran tuvieron una reducción de más del 95 % en la lipoproteína (a) durante 36 semanas en comparación con el placebo. El tratamiento no se asoció con efectos secundarios graves, aparte de la inflamación ocasional en el lugar de la inyección y las reacciones leves relacionadas.

"Los resultados de este estudio muestran que es posible una reducción marcada y sostenida de la lipoproteína (a) a través de la interferencia del ARN usando olpasiran", dijo la autora principal Michelle O'Donoghue, MD, MPH, División Cardiovascular, Brigham and Women's Hospital. “Estos hallazgos preparan el escenario para un ensayo de fase 3 mucho más grande para evaluar definitivamente si la reducción de la lipoproteína (a) se traduce en mejores resultados. Olpasiran es una terapia muy prometedora para personas con niveles altos de lipoproteína (a) que actualmente no tienen terapias efectivas para reducir su concentración”.