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O câncer de próstata (CP) é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, é o segundo mais comum e a quinta causa de morte em homens. É o tumor mais comum em homens, em mais da metade dos países (105 de 185) e a principal causa de morte por câncer em homens em 46 países. As taxas mais altas são observadas no Caribe.

A mortalidade por CP diminuiu em muitos países devido à triagem, detecção precoce e avanços no tratamento em países desenvolvidos, no entanto, nos últimos anos voltou a aumentar em vários países (por exemplo, América Central e do Sul, países da Europa Central e Ocidental) possivelmente devido a mudanças nos fatores de risco, estilo de vida mais ocidentalizado e acesso limitado ao tratamento.

O CP localizado é assintomático. Quando os sintomas aparecem, a doença geralmente está muito avançada para ser curada.

De fato, uma das apresentações mais comuns antes do advento da triagem era a paralisia, relacionada às metástases medulares. Portanto, o conceito de rastreamento é particularmente atraente para CP porque oferece a oportunidade de identificar a doença em um estágio curável.

A investigação de um teste que pudesse detectar o CP precocemente levou ao desenvolvimento do exame de sangue do antígeno prostático específico (PSA), isolado e definido pela primeira vez na década de 1970. Vários estudos de triagem realizados no final dos anos 1980 e início dos anos 1990 mostraram que o PSA poderia confirmar o CP em estágio clinicamente localizado e confinado ao órgão em comparação com avaliações de tumores palpáveis ​​por toque retal, que lançou as bases para a adoção generalizada do teste de PSA, resultando em um rápido aumento na incidência de CP.

Há evidência de nível 1 para a triagem de PSA de estudos de grandes ensaios clínicos randomizados, que compararam testes regulares de PSA de homens com idade entre 50-70 anos, a cada 2-4 anos sem triagem. O European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) relatou uma redução de 20% na mortalidade por CP em 16 anos de acompanhamento em favor da detecção. Neste seguimento, o número necessário para convidar a triagem para prevenir 1 morte de CP é 570, e o número necessário para diagnosticar é 18.

As estimativas correspondentes do estudo sueco Goteborg-1, com 18 anos de seguimento, são uma redução de 35% na mortalidade por CP. Para evitar 1 morte por CP aos 18 anos, o número necessário para convidar a triagem foi 231 e o número necessário para o diagnóstico foi 10.

Em contraste, em 17 anos de acompanhamento no US Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Tria, não houve diferença significativa na mortalidade por aP entre o braço de triagem em comparação com o braço de tratamento usual. No entanto, isso foi atribuído a um alto grau de contaminação do PSA no grupo de cuidados usuais, com mais de 50% dos pacientes randomizados para não triagem, mas submetidos ao teste de PSA.

Modelos estatísticos foram usados ​​para conciliar diferenças na implementação e configurações e relataram que ambos os ensaios fornecem evidências consistentes de que o rastreamento reduz a mortalidade por CP, estimada em 25%–31% em ERSPC e 27%–32% em PLCO, respectivamente. Da mesma forma, há evidências bem documentadas de grandes estudos observacionais prospectivos sobre a utilidade prognóstica de medir o nível basal de PSA de um homem de meia-idade para determinar o risco subsequente de CP com risco de vida no futuro.

As taxas de mortalidade de pico para CP específico para a idade nos EUA foram reduzidas em 50% devido ao teste de PSA e melhorias no tratamento, mas essa tendência foi recentemente achatada devido às recomendações contra a triagem com PSA em anos anteriores, principalmente da Força Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA de 2012. Estudos agora documentam um aumento recente de metástases de CP.

O teste de PSA pode ter vários efeitos benéficos. A maioria dos homens tem um valor de PSA “normal”, abaixo do ponto de corte para avaliação adicional, e até 97% dos homens relatam algum conforto ao fazer o teste. A triagem pode reduzir o risco de um homem desenvolver CP metastático e morrer da doença.

Para cada morte de PC evitada, a vida é prolongada em média 8 anos.

No entanto, a triagem também pode induzir muitos efeitos indesejáveis, incluindo a ansiedade de testes de PSA falso-positivos e as complicações de investigação adicional com biópsia de próstata, incluindo hospitalização por complicações infecciosas ou proctorragia.

O maior dano do teste de PSA é o sobrediagnóstico, ou seja, o diagnóstico de CP indolente e de crescimento lento que, de outra forma, não seria diagnosticado durante a vida de um homem. A doença indolente é definida em termos do grau do câncer. O escore 6 de Gleason, também chamado de grupo grau 1, é um câncer de baixo grau que não requer tratamento imediato.

A doença de alto grau, para a qual a ação terapêutica deve ser considerada, é definida como um escore de Gleason ≥7 (grupo grau 2). O sobrediagnóstico transforma homens saudáveis ​​em pacientes, o que pode afetar o bem-estar psicológico e a qualidade de vida. Mais importante, durante as últimas 2 décadas, a maioria dos homens com baixo risco de CP nos EUA foi submetida a tratamento com cirurgia e radiação. Tal sobretratamento não tem (ou quase nenhum) benefício, em termos de redução da mortalidade, mas leva a efeitos colaterais significativos e persistentes, principalmente disfunção urinária e erétil.

Nos últimos anos, houve uma grande mudança nas tendências terapêuticas. Mais da metade dos homens com doença de baixo risco passaram a ter como recomendação a chamada vigilância ativa, como primeira opção de manejo, ou seja, acompanhamento cuidadoso com repetição de exames e exames e mudança para tratamento curativo em caso de sinais de progressão da doença.

Evitar o tratamento excessivo do câncer indolente é crucial porque o tratamento ativo com cirurgia, radiação ou terapias ablativas focais pode ter um impacto significativo na qualidade de vida. Muitos anos após o tratamento com prostatectomia radical ou radioterapia para CP de risco favorável, um comprometimento significativo ainda persiste em uma proporção substancial de homens em um ou mais domínios funcionais: sexual, urinário (incontinência) e intestinal.

Modelando os efeitos ao longo da vida da triagem anual de PSA entre 55 e 69 anos vs. sem detecção, Heijnsdijk et al., (2012) estimaram uma perda de 23% dos anos de vida ganhos com a triagem, principalmente devido à qualidade de vida prejudicada pelos efeitos colaterais de longo prazo do tratamento.

As diretrizes concordam em recomendar a tomada de decisão compartilhada antes de iniciar a triagem, e que a faixa etária para a triagem deve ser entre 45 e 70 anos. Há pouca variação na idade de início (45-55) e nos critérios para um limite superior de idade. A proposta de fazer a triagem descrita nas diretrizes de cuidados clínicos em uma discussão posterior é baseada nas recomendações do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, mas são semelhantes às de outros grupos.

Em uma discussão posterior, os autores propõem 7 passos para os médicos da atenção primária, baseados nos seguintes princípios:

1) A atenção primária é pressionada pelo tempo e não se pode esperar que os médicos de lá tenham um conhecimento aprofundado da subespecialidade. Portanto, o objetivo é tornar a tomada de decisão compartilhada e o algoritmo de detecção subsequente relativamente simples.

2) Garantir que a triagem de PSA, em vez de prejudicar, é principalmente uma questão de garantir que cause o menor dano possível. As recomendações refletem uma abordagem de “redução de danos”.

3) Devido à grande variabilidade dentro da urologia quanto à adesão às diretrizes da prática, os autores recrutaram médicos da atenção primária para verificar se eles estão praticando da melhor maneira prática o encaminhamento aos urologistas (descrito nos pontos 5, 6 e 7).

1. Obter consentimento para rastreamento de câncer de próstata, preferencialmente usando o “Esquema Simples”

A triagem de CP é uma decisão sensível às preferências, com consequências importantes. Como tal, obter o consentimento informado dos pacientes após a tomada de decisão compartilhada é essencial. Embora isso geralmente só precise ser feito uma vez, o consentimento informado é necessário para entrar em um regime de triagem, não para cada teste de PSA, mas há preocupações válidas quanto ao tempo necessário, dadas as limitações em um regime de triagem.

Algumas diretrizes recomendam práticas que são difíceis de implementar, como uma em que os pacientes são informados de 16 fatos separados relacionados ao PSA e fazem 12 perguntas sobre suas preferências. Os autores desenvolveram o que é conhecido como “Esquema Simples” para médicos de atenção primária, que não requer conhecimento além do que seria esperado de qualquer médico de atenção primária, é breve e foca na redução de danos.

    2. O teste de PSA é apenas para homens saudáveis ​​entre 45 e 70 anos.

É amplamente conhecido que a introdução do teste de PSA levou a um sobrediagnóstico generalizado. O que é menos reconhecido é que o sobrediagnóstico é altamente dependente da idade. De fato, quase metade dos casos ocorreu em homens >70 anos de idade. Criticamente, o teste de PSA é de valor questionável em homens <70 anos: a taxa de risco de mortalidade por CP relatada pelo ERSPC de > 70 anos é de 1,18, ou seja, provavelmente nenhum benefício e, no máximo, uma redução de cerca de 20% no risco de morte por CP. Portanto, interromper o rastreamento aos 70 anos terá um grande efeito no sobrediagnóstico com pouco ou nenhum efeito sobre a mortalidade.

Observe que interromper a triagem significa que o teste de PSA geralmente é desencorajado em homens assintomáticos >70 anos de idade com níveis de PSA na faixa normal (<3 ng/mL). O seguimento de homens >70 anos com níveis de PSA >3 ng/ml depende de critérios clínicos, levando em consideração idade e estado geral de saúde, que seria “vigilância do PSA”.

Observe também que é razoável interromper a triagem antes dos 70 anos em homens com comorbidades significativas ou continuar a triagem 1 ano após os 70 anos em homens com saúde excepcional. Levando em consideração que a idade indicada para o início do rastreamento é 45 anos, mas não antes, é possível identificar um subgrupo de homens que apresentam risco significativo de morbidade ou mortalidade por CJP em 10 anos.

O rendimento é relativamente baixo, ou seja, muito poucos homens jovens têm um PSA elevado, e alguns especialistas, portanto, fizeram a sugestão razoável de que a triagem comece aos 50 anos, alegando que essa é a idade mais baixa incluída no estudo randomizado ERSPC.

Por outro lado, como os homens mais jovens têm uma expectativa de vida mais longa, eles perderão um número maior de anos de vida ajustados pela qualidade por morte relacionada ao câncer e têm baixo risco de sobrediagnóstico. Também foi demonstrado que, como o PSA é um preditor muito mais forte de mortalidade específica por CP do que raça ou história familiar, a idade no início do rastreamento deve ser a mesma para praticamente todos os homens.

   3. Lembre a frequência de triagem com base no nível de PSA e interrompa a triagem para homens >60 anos, a menos que o PSA seja maior que a mediana (1 ng/mL).

O PSA não é apenas diagnóstico do risco atual de CP, mas também é altamente prognóstico de risco futuro. Por outro lado, como o CP geralmente é lento, os intervalos de triagem podem ser estendidos cada vez mais com segurança para homens com PSA baixo. Há evidências claras de que homens com PSA baixo são muito improváveis ​​de desenvolver CP agressivo dentro de 8 a 10 anos. Essa descoberta levou ao algoritmo do “semáforo” da seguinte forma:

• PSA <1 ng/ml: luz verde. Repita o PSA em um intervalo de 8 a 10 anos.
• PSA 1 a 2,99 ng/mL: Luz âmbar: Repita o PSA a cada 2 a 4 anos.
• PSA 3ng/ml: luz vermelha. Considere mais estudos.

No total, 90% das mortes por CP aos 85 anos ocorrem em homens com PSA acima da mediana de 1 ng/ml aos 60 anos. Também foi demonstrado que homens com PSA baixo que continuam sendo rastreados correm algum risco de sobrediagnóstico, mas não recebem nenhum benefício de mortalidade em comparação com a interrupção do rastreamento. Portanto, homens com PSA <1 ng/mL aos 60 anos devem descontinuar a triagem.

    4. Para homens com PSA elevado (≥3 ng/mL), repita o PSA.

Muitos homens experimentarão um aumento temporário no PSA relacionado à doença benigna. Por exemplo, em um artigo histórico do JAMA, 44% dos homens com PSA >4 e 40% daqueles com PSA >2,5 retornaram ao PSA normal dentro de um ano. Uma recomendação típica é que o PSA seja repetido 4-6 semanas após um PSA anormal.

    5. Use testes secundários, como marcadores ou imagens antes da biópsia, ou encaminhe para um urologista que faça

Apenas uma pequena proporção de homens com PSA moderadamente elevado terá o tipo de CP de alto grau que é importante identificar. Normalmente, para cada 100 homens com PSA > 3 ng/mL, aproximadamente 70%, 20% e 10%, respectivamente, terão doença benigna, CP de baixo grau (indolente) e câncer de alto grau.

Uma grande variedade de testes secundários está disponível para determinar quais homens com PSA elevado devem fazer uma biópsia de próstata. Esses testes secundários, que incluem biomarcadores e ressonância magnética multiparamétrica, demonstraram reduzir tanto biópsias desnecessárias quanto diagnósticos excessivos de doença indolente.

Alguns desses testes podem ser implementados no ambiente de atenção primária. Por exemplo, a BioReference Laboratories oferece um teste combinado para PSA, ou seja, quando um teste de PSA é selecionado, a amostra de sangue é automaticamente verificada quanto ao 4Kscore se o PSA estiver elevado. No entanto, na maioria dos casos, exames secundários, principalmente a ressonância magnética, são solicitados pelo urologista. Assim, cabe ao médico da atenção primária associar-se a um urologista que tenha uma abordagem conservadora da biópsia, incorporando exames secundários e realizando biópsia apenas em homens com alto risco para CP de alto grau.

    6. Encaminhar apenas para urologistas que recomendam vigilância ativa para quase todos os pacientes com câncer de baixo grau.

O maior dano do teste de PSA é o sobretratamento, com a consequente disfunção urinária, sexual e intestinal. As diretrizes sugeriram que o tratamento deve ser restrito a homens com doença de alto grau.

Homens com escore de Gleason de 6 (grupo de grau 1) devem ser tratados de forma conservadora, com uma abordagem conhecida como vigilância ativa, que envolve monitoramento de PSA, repetição de biópsias periodicamente e intervenção tardia para homens que evoluem para grau de doença ≥2. No entanto, as taxas de vigilância ativa variam muito entre as diferentes práticas: em 1 estudo, a proporção de homens de baixo risco sob vigilância ativa variou de 25% a 80%.

Como resultado, o urologista escolhido pelo médico da atenção primária deve adotar não apenas uma abordagem conservadora da biópsia, mas também uma abordagem conservadora do tratamento. O médico da atenção primária precisa garantir que o urologista discuta a vigilância ativa antes da biópsia e recomende a vigilância ativa para todos, ou quase todos, os homens com pontuação de Gleason de 6 (grupo de grau 1).

7. Encaminhar preferencialmente para urologistas dos principais centros acadêmicos.

A relação volume-resultado é um dos achados mais replicados em drogas anticâncer. Em resumo, tanto a chance de cura quanto a chance de efeitos colaterais estão fortemente correlacionadas pelo volume do provedor. Em 1 estudo, o risco de recorrência do CP foi quase metade do maior para cirurgiões com 250 prostatectomias radicais vs. aqueles que tiveram apenas uma experiência de 10 casos anteriores. Como tal, os médicos de cuidados primários devem aconselhar os pacientes que necessitam de tratamento para o CP, pacientes com doença cluster grau 2 ou superior, que devem ser tratados em um centro de alto volume.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti