A hemofilia A e a hemofilia B são distúrbios hemorrágicos hereditários caracterizados pela deficiência completa ou parcial dos fatores de coagulação circulantes VIII (FVIII) ou IX (FIX), respectivamente. A marca registrada da hemofilia grave é a presença de episódios de sangramento prolongados, recorrentes, espontâneos e anormais que afetam principalmente os tecidos moles e as articulações sinoviais.

A hemofilia A, ou hemofilia clássica, é descrita desde os tempos antigos. A documentação mais antiga é encontrada no Talmud, uma coleção de escritos jurídicos judaicos do século IV. Esses manuscritos afirmam que meninos estavam isentos de circuncisão se 2 filhos anteriores da mesma mãe tivessem morrido de sangramento grave associado ao procedimento.¹

Em 1803, John Conrad Otto foi o primeiro médico a relatar um distúrbio hemorrágico, caracterizado por hemorragias articulares e musculares, que afetava exclusivamente homens da mesma família. Não foi até 1828 que Friedrich Hopff, um estudante da Universidade de Zurique, e seu professor, Dr. Schonlein, usaram o termo hemorrafilia para pacientes com esta constelação de sintomas.¹

A hemofilia tem sido frequentemente chamada de "a doença real" porque vários membros da família real europeia foram afetados pela doença. A rainha Vitória da Inglaterra, a mais famosa portadora de hemofilia, passou a doença para vários de seus próprios filhos, espalhando a doença para outras famílias reais europeias. O caso mais conhecido é o do czarevich Alexei, filho do czar russo Nicolau II. Hoje sabemos que essa doença real era na verdade a hemofilia B. A hemofilia B também é conhecida como doença de Christmas, depois que Stephen Christmas foi a primeira pessoa a descrever a doença em 1952.¹

A hemofilia A é 4 vezes mais comum que a hemofilia B, compreendendo 80% de todos os casos de hemofilia.

A prevalência estimada da hemofilia A é de aproximadamente 1 em 5.000 nascidos vivos do sexo masculino^2,3 e da hemofilia B é de 1 em 30.000 nascidos vivos do sexo masculino.

A hemofilia afeta todas as etnias e raças. Uma metanálise recente estimou que existem aproximadamente 1.125.000 homens vivendo com hemofilia em todo o mundo, dos quais aproximadamente 418.000 têm hemofilia grave.^4,5,6 Também foi relatado que nos Estados Unidos, a prevalência de doença grave é de aproximadamente 50% para pacientes com hemofilia A comparado a aproximadamente 30% para pacientes com hemofilia B.^7,8,9

Sangramento anormal pode ocorrer quando componentes específicos do sistema hemostático estão ausentes ou disfuncionais. A hemostasia é o processo fisiológico sequencial e autorregulado que se inicia assim que ocorre uma lesão em um tecido ou vaso sanguíneo. A hemostasia normal resulta na formação de um coágulo estável de plaquetas e fibrina que interrompe o sangramento enquanto mantém o fluxo sanguíneo normal.

A vasoconstrição no local da lesão do vaso é o passo inicial. Isto é seguido pela "hemostase primária", na qual um coágulo plaquetário inicial, mas instável, é formado através da adesão, ativação e agregação plaquetária no endotélio vascular danificado. A hemostasia primária depende de uma quantidade adequada de fator de von Willebrand funcionalmente normal (vWF).

A estabilização do tampão plaquetário através da formação de um coágulo de plaquetas-fibrina ligado covalentemente ocorre durante a “hemostase secundária”. A hemostasia secundária consiste na ativação de todos os fatores de coagulação na cascata de coagulação. Dentro da cascata, FVIII e FIX formam um complexo enzimático com o fator de coagulação X (FX), produzindo FX ativado, que por fim induz uma "explosão de trombina", facilitando a formação de coágulos de fibrina-plaquetas.

A regulação do processo hemostático ocorre através da fibrinólise. A fibrinólise envolve a dissolução do coágulo formado após a conclusão do processo de cicatrização da ferida, evitando assim a formação de trombos em vasos sanguíneos normais. Os componentes do sistema fibrinolítico incluem antitrombina, inibidor da via do fator tecidual (TFPI), proteína C e proteína S.¹⁰

Na hemofilia, uma deficiência parcial ou completa de FVIII ou FIX resultará na diminuição da formação de fibrina, causando uma diátese hemorrágica caracterizada por episódios de sangramento recorrentes e prolongados.¹¹ Os níveis de FVIII ou FIX são expressos como porcentagem da atividade normal ou como unidades internacionais por decilitro. O intervalo de referência para ambos os fatores oscila entre 50% e 150% (0,50–1,50 UI/dl).

A hemofilia é herdada em um padrão recessivo ligado ao X.

Os homens são predominantemente afetados porque possuem um único cromossomo X, que expressa o gene defeituoso. Os afetados podem transmitir o gene que causa a doença apenas para suas filhas, chamadas de "portadores obrigatórios". Portadores de hemofilia têm um gene FVIII ou FIX normal e um anormal e têm 50% de chance de passar o gene para qualquer um de seus filhos; os homens que herdam o gene da hemofilia expressam a doença e as mulheres tornam-se portadoras.

Mulheres portadoras podem ou não apresentar baixos níveis de fatores e sintomas. A hemofilia leve pode estar presente em até 25% dos portadores heterozigotos.² Raramente, podem manifestar um fenótipo de sangramento grave. Isso ocorre no contexto de uma mulher heterozigota composta nascida de um pai com hemofilia e uma mãe portadora de hemofilia. Uma mulher portadora também pode ter hemofilia devido à extrema lionização do cromossomo X normal.

Desde que o gene FVIII foi descrito pela primeira vez em 1983, diferentes variantes de mutação foram identificadas nos genes FVIII e FIX.⁷ As variantes mais frequentes em pacientes com hemofilia A são as inversões do íntron 22 e do íntron 1. O primeiro é identificado em cerca de 52 % de pacientes com hemofilia A grave, enquanto esta última é encontrada em 1% a 5% de todos os pacientes com hemofilia A.

As variantes genéticas mais comuns identificadas na hemofilia B são as mutações missense, representando aproximadamente 47% de todos os casos.¹² O projeto “Minha Vida, Nosso Futuro” foi criado em 2012 com o objetivo de criar um repositório de informações genéticas de pessoas com hemofilia nos Estados Unidos.

A análise da sequência dos genes FVIII e FIX foi oferecida gratuitamente para pacientes hemofílicos e portadores suspeitos. Em 2018, uma análise provisória identificou 700 variantes genéticas não relatadas anteriormente e reclassificou várias variantes anteriormente relatadas como mutações causadoras de hemofilia como inofensivas.¹³

A hemofilia é classificada como leve, moderada e grave com base no nível de atividade do fator mensurável (Tabela 1). Existe uma correlação direta entre os níveis de FVIII ou FIX e a gravidade e frequência relativa dos sinais e sintomas do paciente. Pacientes com deficiências graves e moderadas tendem a apresentar sintomas nos primeiros meses após o nascimento.^2,14,15 Tem sido sugerido que pacientes com hemofilia B parecem ter sinais e sintomas de sangramento menos graves e melhor resultados a longo prazo em comparação com hemofilia A.¹⁶

Como nem o FVIII nem o FIX atravessam a placenta, sinais e sintomas de sangramento em pessoas com hemofilia, especialmente aquelas com formas graves, podem se apresentar logo após o nascimento; em alguns casos, o sangramento pode até ocorrer no útero. Em bebês, a hemorragia intracraniana (HIC) que ocorre durante ou logo após o nascimento é uma grande preocupação. O uso de fórceps durante o parto e a extração a vácuo são considerados fatores de alto risco para o desenvolvimento de HIC.

A incidência geral de HIC ao nascimento em recém-nascidos com hemofilia é estimada em 4% a 5%, embora casos de HIC espontânea também tenham sido relatados.¹⁷ A HIC também deve ser considerada em casos de traumatismo craniano, como em um bebê que cai do berço ou da cama. Quando há suspeita de HIC em uma criança com hemofilia, a infusão imediata de concentrado de fator é indicada e não deve ser adiada antes que uma tomografia computadorizada (TC) do cérebro seja realizada.

A marca registrada do sangramento hemofílico é a ocorrência de hemartrose aguda espontânea.

A hemartrose aguda é definida como o início súbito de sangramento no espaço articular, acompanhado de edema articular, dor e redução da amplitude de movimento da articulação afetada. Tornozelos, joelhos e cotovelos são as articulações mais afetadas. As manifestações clínicas do sangramento articular variam de acordo com a idade do paciente e às vezes são difíceis de reconhecer pelos profissionais médicos. Os bebês podem apresentar irritabilidade e falta de vontade de usar o membro afetado.

Crianças mais velhas e adultos podem apresentar sintomas prodrômicos caracterizados por uma sensação de calor ou formigamento ou sensação de plenitude e rigidez da articulação afetada antes do início do inchaço característico e redução da amplitude de movimento. A ultrassonografia musculoesquelética no local de atendimento (POUS) está se tornando a modalidade de imagem de escolha para a avaliação aguda e tratamento de sangramentos articulares e para monitorar o desenvolvimento e a progressão da doença articular subclínica.

Ao contrário de outras modalidades de imagem, como a ressonância magnética, o EMEPA é menos invasivo, não requer sedação, leva menos tempo e demonstrou ser excepcionalmente sensível na detecção de quantidades muito baixas de sangue intra-articular.^18,19 Para data, vários sistemas de pontuação EMEPA específicos para hemofilia foram desenvolvidos e estão em vários estágios de validação.¹⁹

Quando ocorrem mais de 4 episódios de sangramento na mesma articulação em um período de 6 meses, considera-se que o paciente desenvolveu uma "articulação-alvo". O sangramento repetitivo no espaço articular causa uma reação inflamatória crônica, caracterizada por um processo oxidativo mediado por citocinas e deposição de ferro, resultando em proliferação vascular, hipertrofia sinovial e sinovite crônica. A sinovite crônica desencadeará um processo irreversível e destrutivo conhecido como artropatia hemofílica.

Sangramento muscular com formação subsequente de hematoma também é comum em pessoas com hemofilia. Músculos longos, como o iliopsoas ou quadríceps, são mais comumente afetados. Pacientes com sangramento muscular podem apresentar sinais e sintomas leves e inespecíficos: um sangramento do iliopsoas pode se manifestar como dor vaga na virilha e incapacidade de estender o quadril. Se o profissional suspeitar de sangramento do psoas, é indicada a confirmação com ressonância magnética (RM) ou EMEPA.

O sangramento muscular extenso pode resultar em síndrome compartimental, que afeta as estruturas neurovasculares. Grandes quantidades de sangue perdidas para o músculo podem levar à formação de um pseudotumor hemofílico, que é uma complicação rara, ocorrendo em 1% a 2% dos pacientes com hemofilia grave.¹ Pseudotumor é uma massa cística encapsulada, crônica, de expansão lenta que evolui após hemorragias recorrentes para estruturas extramusculoesqueléticas.

Outro local de sangramento é o trato gastrointestinal.

Pacientes com hematomas intestinais podem apresentar sinais e sintomas que mimetizam um abdome agudo.²⁰ A hematúria, secundária ao sangramento oriundo dos rins ou da bexiga, é uma manifestação frequente em pessoas com hemofilia, principalmente naqueles com deficiências graves.²¹ Relacionado ao sangramento à erupção dentária é rara.

O atendimento odontológico é extremamente importante para pessoas com hemofilia. Os profissionais de saúde devem promover práticas consistentes de higiene dental precoce para reduzir o risco de desenvolver doença periodontal. O atendimento odontológico preventivo (limpeza dental) deve ser feito regularmente. Extrações dentárias podem exigir um encaminhamento para um ambiente de internação.

Portadoras ou mulheres com hemofilia leve também correm risco de sangramento uterino reprodutivo anormal associado ao período menstrual e ao parto. Elas também podem enfrentar desafios de sangramento durante cirurgias ou extrações dentárias.²²

Uma história familiar completa explorando possíveis manifestações de sangramento em outros membros da família é essencial para a avaliação de um paciente com suspeita de hemofilia. Dada a etiologia genética conhecida do distúrbio, perguntas sobre membros da família extensa podem ser esclarecedoras.

Dependendo da população estudada, 30% a 50% dos pacientes com hemofilia terão uma mutação de novo esporádica.

Esses pacientes nascem de uma mãe não portadora com história familiar negativa. Por esse motivo, os pediatras devem sempre considerar o possível diagnóstico de hemofilia em qualquer recém-nascido do sexo masculino com sangramento incomum e tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) prolongado isoladamente, apesar de história familiar negativa para hemofilia.²³

Quando há suspeita de hemofilia, a avaliação laboratorial inicial deve incluir hemograma completo, tempo de protrombina, TTPa, estudos mistos em caso de TTPa prolongado, nível de fibrinogênio, antígeno do VWF e nível de atividade.

Crianças com hemofilia apresentam TTPA isolado prolongado e contagem de plaquetas e tempo de protrombina/razão normalizada internacional. Pacientes com hemofilia grave geralmente apresentam um TTPa 2 a 3 vezes maior que o limite superior do normal. A menos que o paciente tenha um inibidor ativo de FVIII ou FIX, o estudo de aPTT misto será corrigido com a adição de plasma normal.

Alguns casos de hemofilia leve podem apresentar um TTPa normal devido à baixa sensibilidade do ensaio no cenário de níveis levemente diminuídos de FVIII ou FIX. Não é possível determinar a gravidade da hemofilia apenas pelo grau de prolongamento do aPTT. Um ensaio específico para quantificar os níveis de atividade de FVIII ou FIX não apenas confirmará o diagnóstico, mas ajudará a diferenciar outros distúrbios hemorrágicos hereditários, como deficiências do fator de coagulação XI ou XII, que também estão associados ao TTPa prolongado isolado.²⁴

O teste genético é uma parte importante da avaliação diagnóstica para hemofilia. Além de permitir um aconselhamento genético preciso, algumas mutações reconhecidas estão associadas ao risco potencial de desenvolvimento de inibidores, a complicação mais comum e grave do tratamento da hemofilia atualmente.

Recém-nascidos do sexo masculino nascidos de um portador conhecido de hemofilia devem ter seu nível de fator medido no momento do parto usando uma amostra de sangue do cordão umbilical.

O exame de sangue do cordão umbilical é preferível à punção venosa porque a coleta de sangue do cordão umbilical minimiza o risco de sangramento traumático. Procedimentos invasivos, como a circuncisão, devem ser adiados até que o diagnóstico de hemofilia seja confirmado ou eliminado. Em bebês com hemofilia confirmada cujos pais solicitam uma circuncisão, o procedimento deve ser realizado eletivamente por um cirurgião experiente em colaboração com o centro de tratamento de hemofilia (CTH).

Pacientes com hemofilia leve podem não ser diagnosticados até a adolescência ou início da idade adulta no cenário de cirurgia ou procedimentos odontológicos. Sangramento anormal e excessivo levará ao diagnóstico.

Determinar a atividade do fator basal de um portador de hemofilia é importante para o manejo, mas se for normal, não descarta o status de portador. O teste genético é mais confiável do que medir os níveis dos fatores, especialmente em uma mulher com atividade normal ou limítrofe do fator. A identificação precisa de portadores de hemofilia é importante para controlar os sintomas hemorrágicos atuais e gerenciar potenciais complicações hemorrágicas associadas à gravidez e ao parto.

Conhecer o status de portador permite fazer recomendações apropriadas para avaliar a prole.² Mulheres com suspeita de hemofilia também devem ser testadas para doença de von Willebrand (VWD), pois variantes de VWD ou VWD tipo 3 grave podem ter um fenótipo de sangramento semelhante à hemofilia.

Tradicionalmente, a reposição do fator de coagulação tem sido o tratamento padrão para a hemofilia.^25,26 No entanto, as terapias hemostáticas adjuvantes também são úteis no controle de episódios hemorrágicos agudos.

O tratamento da hemofilia evoluiu significativamente. Nas décadas de 1950 e 1960, os eventos hemorrágicos foram tratados com sangue total, plasma fresco congelado ou crioprecipitado. Indivíduos com hemofilia grave sofreram hospitalizações prolongadas por eventos hemorrágicos e desenvolveram significativa morbidade articular. A década de 1970 trouxe o desenvolvimento de concentrados de fatores derivados do plasma.

Na década de 1980 e início de 1990, a contaminação desses produtos com vírus da imunodeficiência humana (HIV), bem como hepatites B e C, devastou a comunidade hemofílica. Durante esse período, a maioria das pessoas com hemofilia nos Estados Unidos tratava eventos hemorrágicos apenas sob demanda devido a dificuldades com o fornecimento adequado de concentrados de fator e preocupações com a segurança do fator.²⁷ Em resposta às epidemias de HIV e hepatite, a pureza e a segurança do fator concentrado tornou-se o foco terapêutico.

As estratégias de purificação para concentrados derivados de plasma incorporaram o desenvolvimento de triagem aprimorada de doadores de sangue e técnicas para remoção e inativação viral: pasteurização, tratamento com solvente ou detergente, aquecimento a seco, cromatografia de imunoafinidade e, mais recentemente, nanofiltração.^28,29,30 Essas técnicas de purificação não resultaram em relatos adicionais de transmissão viral em pacientes usando concentrados de fatores derivados do plasma desde meados da década de 1990.³¹

Hoje, concentrados de fatores recombinantes mais seguros são produzidos através da transfecção do gene FVIII ou FIX humano em várias linhagens celulares, incluindo ovário de hamster chinês, rim de hamster bebê e rim embrionário humano.^{31,32,33,34,35} Estão disponíveis várias gerações de concentrados recombinantes baseados na inclusão ou exclusão de proteínas derivadas de plasma humano ou animal. Os de terceira geração de meia-vida padrão são comumente usados ​​nos Estados Unidos. Esses concentrados contêm proteínas derivadas de plasma humano ou animal em seus meios de cultura de células.

Com o desenvolvimento de produtos mais seguros, o paradigma de tratamento na hemofilia mudou do tratamento de episódios hemorrágicos principalmente sob demanda para o uso de terapia profilática: administrações regulares de concentrado de fator para prevenir eventos hemorrágicos. A profilaxia é definida como primária, secundária ou terciária (tabela 2).²⁶ A profilaxia iniciada precocemente na vida demonstrou proporcionar benefícios superiores em comparação com a terapia episódica sob demanda.

A profilaxia precoce resultou em mais de 90% de redução nas taxas de sangramento articular e em reduções significativas na doença articular degenerativa, artropatia hemofílica e sangramento com risco de vida.^36,37 Regimes profiláticos preferidos baseados em concentrados de meia-vida padrão infundir FVIII a 25 a 40 UI/kg por dose a cada 2 a 3 dias para pacientes com hemofilia A e FIX a 40 a 60 UI/kg duas vezes por semana para pacientes com hemofilia B. Um regime individualizado para prevenir episódios hemorrágicos se adapta às necessidades individuais de o paciente.^26,28

Doses semelhantes podem ser usadas para eventos de sangramento de escape, visando níveis de fator de 80% a 100% ou mais para o manejo de sangramento crítico, incluindo sangramentos intracranianos, gastrointestinais e iliopsoas.²⁶ Recomenda-se alcançar níveis de fator pré-operatórias superiores a 50% a 100% dependendo do procedimento específico (Tabela 3).²⁶ A hemostasia cirúrgica deve ser orientada por hematologista especialista em coagulação em coordenação com o médico local do paciente.

A dose do fator para episódios de sangramento agudo é calculada multiplicando-se o peso do paciente (em quilogramas) pelo nível percentual de FVIII desejado; esse total é então multiplicado por 0,5 (volume de distribuição) em pacientes com hemofilia A. Para pacientes com hemofilia B, a dose total será igual ao peso do paciente (em quilogramas) multiplicado pela porcentagem desejada do nível FIX, multiplicado por 1 (volume de distribuição).

As vacinas de rotina devem ser administradas a crianças com hemofilia em intervalos apropriados para a idade.

As diretrizes da Federação Mundial de Hemofilia (FMH) recomendam administrar essas vacinas por via subcutânea em vez de intramuscular. Gelo deve ser aplicado no local da injeção por pelo menos 5 minutos após a vacinação e pressão deve ser aplicada no local da injeção por pelo menos 10 minutos.²⁶

A administração de concentrado de fator antes da administração de vacinas não é recomendada. Para crianças submetidas à circuncisão, recomenda-se que os níveis circulantes de fator VIII ou IX sejam aumentados para 80% a 100% antes do procedimento. As diretrizes da FMH também sugeriram o uso de selante de fibrina como terapia adjuvante.

Como o tratamento profilático domiciliar da hemofilia tornou-se rotina, alguns pacientes têm lutado para manter a adesão adequada ao tratamento devido às dificuldades de acesso venoso e limitações de tempo.^39-43 Isto levou ao desenvolvimento de concentrados de fator de meia-vida longa com foco na redução da carga de tratamento, reduzindo o número de infusões necessárias para a terapia profilática. Concentrados de FVIII de meia-vida estendida com diferentes estruturas de proteínas e processos de fabricação, incluindo fusão de Fc e PEGilação, foram desenvolvidos recentemente, demonstrando um prolongamento modesto da meia-vida de FVIII.^44-47

A extensão da meia-vida em aproximadamente 1,5 vezes⁴⁸ permite a dosagem profilática duas vezes por semana em oposição às infusões 3 vezes por semana ou em dias alternados. Isso se deve, em parte, à íntima interação do fator VIII com o VWF, sua proteína transportadora chaperona na circulação.⁴⁹ É possível que em breve haja uma nova classe de concentrados de FVIII que possa prolongar ainda mais a meia-vida do FVIII, levando a uma dosagem semanal ou até menos frequente.⁵⁰

As técnicas para produzir concentrados de FIX de meia-vida estendida têm sido mais bem-sucedidas na extensão de meia-vida usando tecnologias de fusão de Fc, PEGilação ou fusão de albumina.^51-53 Essas modificações permitiram a dosagem profilática a cada 7 a 14 dias ou mais.⁵⁴

O paradigma atual do tratamento da hemofilia tem se concentrado na reposição do fator de coagulação deficiente específico para promover a hemostasia normal.

Vários grupos estão investigando novas terapias não-fatoriais para replicar a função do cofator deficiente ou para modificar o equilíbrio das proteínas da coagulação em direção às pró-hemostáticas.

Emicizumab é um anticorpo monoclonal biespecífico humanizado desenvolvido para ligar FIX e FX ativados à membrana fosfolipídica, imitando a funcionalidade do cofator FVIII.^55,56 É administrado por injeção subcutânea, tem meia-vida de 4 a 5 semanas e é aprovado para profilaxia em pessoas com hemofilia A com e sem inibidores.^56-59

Devido ao seu mecanismo de ação, o medicamento tem o potencial de induzir eventos adversos graves, como trombose e microangiopatia trombótica.⁶⁰ Esses eventos adversos foram relatados particularmente em indivíduos com hemofilia A e inibidores recebendo concomitantemente concentrado de emicizumab e complexo de protrombina ativada por episódios de sangramento intercorrentes.⁶⁰ O sangramento agudo traumático ou cirúrgico na hemofilia A sem inibidores deve ser tratado com infusões de concentrado de FVIII porque o emicizumabe é usado apenas para profilaxia.

Esta primeira terapia sem fator subcutâneo para hemofilia A é um grande avanço na conveniência do paciente para a profilaxia. Deve-se notar que os ensaios de atividade de aPTT e FVIII de fase 1 não serão precisos no paciente em uso de emicizumabe porque os ensaios tradicionais requerem ativação do FVIII. A atividade precisa do FVIII requer o uso de um ensaio cromogênico do fator VIII reativo bovino no caso de um paciente em uso de emicizumabe exigir a coadministração de concentrado de FVIII.

Outras terapias livres de fatores atualmente em desenvolvimento baseiam-se na descoberta de que algumas pessoas com hemofilia e traços pró-trombóticos concomitantes, como antitrombina ou deficiência de fator V de Leiden, têm um fenótipo de sangramento mais leve.^61,61 Fitusiran é um medicamento em investigação, um pequeno RNA interferente projetado para supressão da antitrombina através do silenciamento gênico pós-transcricional nos hepatócitos, aumentando a quantidade de geração de trombina.⁶³ Esse mecanismo de ação, no entanto, cria um risco potencial para o desenvolvimento de eventos trombóticos.⁶⁴

A análise interina de um ensaio clínico de fase 1 relatou uma morte de paciente associada ao fitusiran envolvendo o desenvolvimento de trombose do seio cerebral após a administração concomitante de concentrados de FVIII.⁶⁵ O ensaio clínico foi retomado e recentemente relatou dados positivos de eficácia e segurança a longo prazo em um estudo de fase 2.⁶⁶

O TFPI é um inibidor da serina protease do tipo Kunitz que regula fisiologicamente a geração excessiva de trombina, inibindo a interação do fator tecidual com o fator VII ativado (FVII) e o FX ativado na cascata de coagulação.⁶⁷ O concizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado experimental que bloqueia a ação reguladora fisiológica do TFPI, aumentando subsequentemente a geração de trombina em pacientes hemofílicos e indivíduos saudáveis. Esta terapia está atualmente em teste clínico.^68-70 Esses estudos foram temporariamente suspensos devido a alguns relatos de trombose não fatal, mas já foram retomados.⁷¹

Terapias livres de fatores adicionais menos desenvolvidas, incluindo a inibição da proteína S ou proteína C ativada, estão atualmente sob investigação. Recentemente, uma serpina (inibidor de serina protease) foi projetada para inibir especificamente as atividades anticoagulantes da proteína C ativada, preservando suas outras funções, restaurando a hemostasia em modelos de camundongos de hemofilia.^72,73

Outro mecanismo potencial de inibição da proteína C ativada é por meio de anticorpos monoclonais inibitórios.⁷⁴ Um pequeno RNA interferente também foi desenvolvido em modelos de camundongos hemofílicos para “silenciar” a produção de proteína S, que pode reequilibrar a coagulação da proteína S.⁷⁵ Essas terapias livres de fatores em investigação podem ser caminhos adicionais para o manejo futuro.

A cura definitiva para a hemofilia há muito é o sonho dos pacientes com esse distúrbio.⁷⁶ A hemofilia B teve o primeiro sucesso no início de 2010 com a transferência de genes mediada por vetor associada a adenovírus, seguida alguns anos depois pela hemofilia A.^77-79 O material genético para o gene FVIII ou FIX é embalado em um capsídeo de adenovírus recombinante e, em seguida, infundido por via intravenosa.

O vetor viral com material genético é então entregue aos hepatócitos que o transfectam e produzem o fator de coagulação deficiente. Através da terapia gênica, as atividades de FVIII e FIX foram aumentadas em pacientes com hemofilia grave para níveis consistentes com aqueles encontrados em hemofilia leve, ou mesmo níveis hemostáticos normais.

O ligeiro aumento nos níveis de transaminases que ocorre com a transfecção de genes é geralmente transitório. Os pacientes são geralmente tratados com um curso de corticosteróides. A segurança adicional a longo prazo abrange a possível integração do genoma do vetor adenoviral no fígado, embora isso ocorra significativamente menos do que com outros vírus.^76,80 As questões de terapia gênica incluem segurança a longo prazo, eficácia, durabilidade da resposta e janela terapêutica apropriada.^76,81,82

A desmopressina, um análogo sintético da vasopressina, aumentou transitoriamente os níveis de FVIII e VWF e pode ser usada para controlar pequenos sangramentos em pacientes com hemofilia A que tenham resposta documentada a essa droga. A resposta é definida como um aumento de 2 a 3 vezes no FVIII acima dos níveis basais, com pico 30-60 minutos após a administração.

Não é eficaz em pacientes com hemofilia A grave e não é indicada em pacientes com hemofilia B. A resposta à desmopressina diminui com a administração repetida (taquifilaxia), e geralmente é contraindicada em crianças menores de 2 anos devido ao risco potencial de hiponatremia dilucional e convulsões.

Agentes antifibrinolíticos como o ácido tranexâmico e o ácido épsilon aminocapróico são úteis no controle do sangramento em áreas com atividade fibrinolítica aumentada, como a mucosa oral e a cavidade nasal. Eles podem ser usados ​​em combinação com terapia de reposição de fator para prevenir sangramento associado a procedimentos cirúrgicos. Esses agentes também demonstraram ser eficazes no controle da menorragia em mulheres com hemofilia leve.

As principais complicações clássicas da hemofilia a longo prazo são as hemartroses crônicas com artropatia hemofílica concomitante e o desenvolvimento de anticorpos contra concentrados de fatores de coagulação infundidos (inibidores).

Como as pessoas com hemofilia vivem mais, elas também estão desenvolvendo comorbidades relacionadas à idade. Estudos mostraram uma alta incidência de obesidade, doença cardiovascular⁸³ e doença renal crônica.²¹ O aumento do risco de sangramento na hemofilia e a falta de diretrizes robustas baseadas em evidências para o manejo dessas comorbidades criam um risco maior de complicações médicas.

O desenvolvimento de inibidores é a complicação mais séria do tratamento da hemofilia hoje. Continua a ser um desafio clínico significativo e dispendioso para o profissional de saúde. Os inibidores são anticorpos específicos do tipo G de imunoglobulina dirigidos contra FVIII ou FIX que normalmente neutralizam a atividade do fator infundido. Os inibidores se desenvolvem em aproximadamente 35% dos pacientes com hemofilia A grave e 5% dos pacientes com hemofilia B grave.

Os inibidores tendem a se desenvolver nos primeiros 50 dias de exposição, embora a maioria dos inibidores se desenvolva nos primeiros 20 dias de exposição, correspondendo a uma idade média de 1 a 2 anos de início.¹⁵ Pacientes com hemofilia moderada e leve podem desenvolver inibidores, mas é mais visto em idosos ou adultos.

Vários fatores de risco associados a um risco aumentado de desenvolvimento de inibidores foram identificados. Hemofilia grave; mutações genéticas específicas, incluindo grandes deleções e mutações sem sentido; história familiar de inibidores; e a etnia afro-americana e hispânica são fatores de risco não modificáveis ​​e específicos do paciente para o desenvolvimento de inibidores.⁸³

Os fatores de risco ambientais para o desenvolvimento de inibidores incluem idade jovem na primeira exposição ao tratamento, tipo de concentrado (derivado do plasma vs. recombinante) usado no tratamento, intensidade da dose e uso de profilaxia vs. tratamento sob demanda. Recentemente, o estudo SIPPET foi o primeiro grande estudo prospectivo randomizado a investigar diferenças no risco de desenvolvimento de inibidores entre concentrados de fator derivado de plasma e recombinante em crianças com hemofilia A não tratadas previamente.⁸⁴

Os resultados do estudo sugeriram que os pacientes que receberam concentrados recombinantes são mais propensos a desenvolver inibidores do que aqueles que recebem produtos derivados do plasma. No entanto, a população do estudo estava em grande parte fora dos Estados Unidos e os participantes tinham um número maior de mutações associadas a um risco maior de desenvolvimento de inibidores. Esses resultados provocaram um debate sobre o regime profilático adequado para iniciar em crianças recém-diagnosticadas com hemofilia.

Também é importante considerar que nem todos os concentrados recombinantes foram incluídos no estudo, levantando a questão de saber se esses resultados podem ser generalizados para todos os produtos de FVIII recombinantes, incluindo concentrados de meia-vida mais recentes e padrão.

O principal objetivo terapêutico dos pacientes com inibidores é a erradicação completa dos anticorpos. A indução de tolerância imunológica (ITI) continua a ser a estratégia mais eficaz para a erradicação de inibidores. Envolve o uso de doses altas e frequentes de concentrados de fator para que o sistema imunológico do paciente tolere o fator e, posteriormente, reduza a produção de anticorpos.

Atualmente, as indicações para ITI são individualizadas e dependem das características clínicas e preferências do paciente. Recentemente, o emicizumab tornou-se outra opção para pacientes com hemofilia A e inibidores. Estudos clínicos mostraram alta eficácia na prevenção de episódios de sangramento quando pacientes com hemofilia A com inibidores recebem profilaxia com emicizumabe em vez de ITI, embora esses pacientes ainda precisem de um agente de desvio ou de concentrados de FVIII em altas doses para tratar episódios hemorrágicos agudos.

É crucial que o clínico conheça o status do inibidor do paciente e como manejar episódios de sangramento agudo grave em pacientes com inibidor positivo, incluindo o uso de agentes de desvio, como concentrado de FVII recombinante ativado e concentrados de complexo de protrombina ativado ou necessidade de doses mais altas de FVIII concentrados (pacientes com hemofilia A) ou FIX (pacientes com hemofilia B).

As diretrizes do WFH 2020 para o manejo da hemofilia estabeleceram que um modelo de atenção multidisciplinar integral deve ser estabelecido na atenção às pessoas com hemofilia.

Centros abrangentes de tratamento de hemofilia (HTCs) foram organizados em todo o mundo. Essa estratégia de tratamento garante que as pessoas com hemofilia tenham acesso a uma gama completa de especialidades clínicas e serviços laboratoriais apropriados para o manejo adequado de sua condição e complicações associadas.²⁶

Em 1973, a National Hemophilia Foundation lançou uma campanha de 2 anos para estabelecer a criação de uma rede nacional de centros de diagnóstico e tratamento de hemofilia nos Estados Unidos. Até à data, existem mais de 140 HTCs em todo o país.

O estabelecimento dessa abordagem abrangente nos últimos 40 anos melhorou muito a qualidade de vida não apenas das pessoas com hemofilia, mas também de todas as pessoas com distúrbios hemorrágicos, permitindo que tenham uma vida mais independente e produtiva.

Um estudo com 3.000 pessoas com hemofilia mostrou que as pessoas tratadas em um HTC tinham 40% menos probabilidade de morrer de uma complicação relacionada à hemofilia em comparação com aquelas não tratadas em um HTC.⁸ Da mesma forma, pessoas com hemofilia que frequentaram um centro de tratamento foram 40% menos probabilidade de ser hospitalizado por complicações hemorrágicas.⁸

Tabela 1: Severidade da hemofilia

Tabela 2. Tipos de esquemas de profilaxia em hemofilia.

Tabela 3. Regimes de tratamento recomendados para episódios de sangramento agudo²⁶

A hemofilia A e a hemofilia B são distúrbios hemorrágicos hereditários caracterizados por deficiência completa ou parcial de FVIII ou FIX, respectivamente. Eles são herdados em um padrão recessivo ligado ao X, de modo que os homens são predominantemente afetados.

Uma história familiar completa explorando manifestações de sangramento em outros membros da família é essencial para a avaliação de um paciente com suspeita de hemofilia, embora, dependendo da população, 30% a 50% dos pacientes tenham uma mutação de novo esporádica. Este diagnóstico deve ser considerado em qualquer recém-nascido do sexo masculino com sangramento incomum e TTPa prolongado.

Pacientes com hemofilia leve podem não ser diagnosticados até a adolescência ou início da idade adulta no cenário de uma cirurgia ou procedimento odontológico. Sangramento anormal e excessivo levará ao diagnóstico. Os casos graves são caracterizados por episódios hemorrágicos espontâneos, prolongados e recorrentes que acometem principalmente tecidos moles e articulações sinoviais.

Tradicionalmente, a reposição do fator de coagulação tem sido o tratamento padrão para a hemofilia; entretanto, terapias hemostáticas adjuvantes também são úteis no controle de episódios de sangramento agudo.

As principais complicações são as hemartroses crônicas com artropatia e o desenvolvimento de anticorpos contra concentrados de fatores de coagulação infundidos (inibidores). Conhecer essas complicações e seu manejo, bem como realizar uma abordagem abrangente do paciente com hemofilia, ajudará a controlar os sintomas e melhorar a qualidade de vida das pessoas que sofrem desse transtorno.

Tradução, resumo e comentário objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol