Cuando se trata a lactantes en la UCIN, los médicos a menudo se enfrentan a cuestiones complejas y problemas multifactoriales. Esto es especialmente cierto cuando se diagnostica sepsis en el neonato prematuro o con bajo peso al nacer.

Cuando los bebés prematuros desarrollan insuficiencia cardiovascular que no resuelve con soporte de fluidos e inotrópicos, es importante considerar la insuficiencia suprarrenal relativa como causa principal, de modo que se pueda proporcionar el tratamiento adecuado.

La insuficiencia suprarrenal no tratada puede ser perjudicial para la respuesta de los bebés a cualquier factor estresante, en particular la sepsis.

En esta revisión, se describe el desarrollo embriológico y posnatal de las glándulas suprarrenales. Además, se discute el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHA) y las hormonas producidas dentro de este sistema, así como los papeles críticos que desempeñan.

Se explora la importancia de reconocer y diagnosticar la insuficiencia suprarrenal relativa en el recién nacido prematuro, y se discute su impacto en la población pretérmino, específicamente en la sepsis neonatal. Por último, se resumen las prácticas diagnósticas más actuales para determinar la insuficiencia suprarrenal relativa en el recién nacido prematuro, así como las opciones de tratamiento.

Los neonatos prematuros con sepsis de inicio temprano (que ocurre antes de las 48–72 horas de vida) o sepsis de inicio tardío (que ocurre después de las 48–72 horas de vida) típicamente se presentan con mala alimentación, inestabilidad de la temperatura, dificultad respiratoria y letargo. Aunque los antibióticos son una parte importante del tratamiento para la sepsis, los bebés afectados también deben ser monitoreados por posible insuficiencia cardiovascular, que debe ser tratada con prontitud y eficacia.

En recién nacidos a término y niños, las guías sobre sepsis establecidas en la Campaña Sobrevivir a la Sepsis del 2020 recomiendan bolos de líquido en caso de shock y posterior tratamiento con inotrópicos si la presión arterial se mantiene refractaria a los fluidos. ⁽¹⁾ Sin embargo, actualmente no existen guías para el manejo de la sepsis en el lactante prematuro, ya que no se han realizado ensayos a gran escala para abordar el manejo más efectivo en esta población.

En la práctica clínica, los neonatos prematuros con shock séptico generalmente se tratan de manera similar, primero con reanimación con líquidos, y si el shock todavía está presente, entonces usando dopamina, norepinefrina, o epinefrina. ⁽²⁾ Sin embargo, la reanimación con líquidos en esta población debe ser utilizada juiciosamente porque la administración excesiva de líquidos puede exacerbar la enfermedad pulmonar crónica, retrasar el cierre del ductus arterioso permeable (DAP), aumentar el riesgo de hemorragia intraventricular, y lo más importante, aumentar el riesgo de mortalidad. ⁽³⁾

Los lactantes prematuros con shock séptico también difieren de sus contrapartes de término en su respuesta al estrés. Las glándulas suprarrenales de recién nacidos de término con estrés por sepsis liberan una cantidad adecuada de cortisol; sin embargo, algunos bebés prematuros no pueden montar una respuesta adecuada correspondiente a la gravedad de la enfermedad, conocida como “insuficiencia suprarrenal relativa”. ⁽⁴⁾ Si este diagnóstico no es reconocido en bebés prematuros afectados con shock, estos niños pueden tener consecuencias sistémicas y posible muerte.

La presión arterial normal en los bebés prematuros es muy variable debido a la heterogeneidad de la población, y no hay un rango normal bien definido para las diferentes edades post menstruales. La definición más ampliamente aceptada para una presión arterial media normal en esta población es de 2 a 3 mm Hg por encima de la edad post menstrual en semanas del bebé. ⁽³⁾

Aunque los términos “hipotensión” y “shock” a menudo se usan indistintamente, estos diagnósticos son distintos.

La hipotensión se define como una presión arterial baja en comparación con un valor normal basado en la edad gestacional  y cronológica.

Por el contrario, el shock se define como una perfusión inadecuada de los tejidos orgánicos. ⁽²⁾

Muchos mecanismos fisiopatológicos de la hipotensión se encuentran en bebés prematuros con sepsis. Los lactantes afectados tienen una contractilidad cardíaca alterada, así como una reducción del volumen intravascular. Tanto los bebés a término como los prematuros pueden experimentar vasodilatación, fuga capilar y pérdida de líquidos que conducen al shock. ⁽²⁾

Sin embargo, debido a que el corazón prematuro tiene un miocardio inmaduro, el neonato prematuro responde menos a las catecolaminas endógenas y exógenas, lo que dificulta el tratamiento de la hipotensión. ⁽³⁾ Además, muchos bebés prematuros tienen un DAP, que puede contribuir aún más a la disminución del gasto cardíaco como resultado de la fuga diastólica. Esta constelación puede conducir a una incapacidad para suministrar suficiente oxígeno a los tejidos, lo que resulta en shock.

Aunque la insuficiencia cardiovascular es un gran contribuyente al declive neonatal durante los períodos de estrés, es importante considerar otros factores contribuyentes que podrían prevenir una respuesta adecuada del cortisol, como el desarrollo inmaduro de las glándulas suprarrenales.

Un estudio demostró que los lactantes prematuros que recibieron terapia inotrópica tenían niveles más bajos de cortisol que aquellos que no lo hicieron, lo que indica un desajuste a lo largo del eje HHA. ⁽⁴⁾ Esto podría deberse a innumerables razones, que incluyen la supresión por citocinas de la síntesis de cortisol o de la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), respuesta cortical adrenal limitada a la ACTH producida, o perfusión insuficiente de las glándulas suprarrenales. ⁽⁵⁾ Esta falta de cortisol circulante puede proporcionar una idea del manejo del shock secundario a la sepsis.

Los pasos iniciales del desarrollo de la corteza suprarrenal ocurren durante la 4° semana de gestación cuando el epitelio celómico se engrosa. ⁽⁶⁾ Las células del epitelio luego invaden el mesénquima y las más mediales de estas células forman el primordio suprarrenal aproximadamente 33 días después de la concepción. Luego, la glándula se diferencia en la corteza suprarrenal así como en la zona fetal (zona más interna) y la zona definitiva. Esto ocurre a los 50 a 52 días después de la concepción. En este tiempo, la zona fetal está produciendo altos niveles de enzimas esteroidogénicas. A las 9 semanas de gestación, la glándula suprarrenal está vascularizada y se forma la cápsula mesenquimatosa. ⁽⁶⁾

La médula suprarrenal se desarrolla al mismo tiempo que la corteza pero deriva de las células de la cresta neural. (6) Al formar la médula, las células invaden ventralmente en el esclerotomo anterior y sobre la aorta dorsal. En este punto, ahora es de linaje simpatoadrenal y puede comenzar a producir células progenitoras neuronales catecolaminérgicas. Algunas de estas células viajan desde la aorta dorsal al primordio adrenal y se vuelven células cromafines que se encuentran dispersas por toda la corteza suprarrenal. ⁽⁶⁾

Además de la médula, los componentes principales de la glándula suprarrenal madura son la zona reticular, la zona fasciculada, y la zona glomerular. Sin embargo, en las primeras etapas del desarrollo, estas secciones se conocen como la zona fetal, la zona de transición y la zona definitiva, respectivamente. (6) Cuando un feto alcanza el desarrollo a término, la zona fetal contribuye más al tamaño de la glándula suprarrenal.

La zona fetal produce la mayoría de las enzimas esteroidogénicas durante este período de desarrollo temprano. Esta zona involuciona postnatalmente, resultando en una disminución del 50% del tamaño de las glándulas suprarrenales a las 2 semanas de vida, así como en una disminución de la producción de andrógenos. Su sucesora, la zona reticular, comienza a formarse alrededor de los 3 a 6 años de edad, momento en el que la producción de andrógenos suprarrenales se reinicia.

La zona de transición produce cortisol y lentamente se convierte en la zona fasciculada a los 3 años de edad, mientras que la zona definitiva se convierte en la zona glomerular. ⁽⁶⁾ En el desarrollo temprano, la zona fasciculada sintetiza cortisol en respuesta a la ACTH de la hipófisis (en respuesta a la hormona liberadora de corticotropina [CRH] del hipotálamo). ⁽⁴⁾

Tres componentes principales necesitan ser considerados en el desarrollo fetal del eje HHA: la mujer embarazada, la placenta y el feto. ⁽⁷⁾

El cortisol inicialmente puede pasar a través de la placenta de la mujer embarazada, que suprime la producción de cortisol fetal a través de la retroalimentación negativa del eje HHA fetal. La placenta actúa como un guardián para que el cortisol materno acceda a la placenta a través de la enzima 11-β hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD₂). Esta enzima oxida el cortisol materno a cortisona inactiva; sin embargo, al principio del desarrollo fetal, la actividad de esta enzima es muy baja y el cortisol materno es capaz de ejercer retroalimentación negativa sobre el eje HHA fetal. ⁽⁷⁾ Por lo tanto, el eje HHA fetal se suprime durante la gestación temprana y el cortisol materno es la fuente principal de esteroides a los que está expuesto el feto.

En la placenta, hay una marcada producción de CRH, con la producción más alta ocurriendo cerca del término; esta CRH placentaria se encuentra tanto en la circulación materna como fetal. ⁽⁷⁾ Antes de las 30 semanas de gestación, la progesterona de la placenta pasa por alto la 3-β deshidrogenasa (3β-HSD) para producir cortisol. ⁽⁴⁾ Hay 3β-HSD limitada en la gestación temprana y el cortisol no es sintetizado de novo por el feto hasta las 30 semanas de gestación. (4)

La actividad de 11β-HSD2 aumenta en el tercer trimestre, disminuyendo la cantidad de cortisol materno presente en su forma activa, lo que estimula al feto a comenzar a producir su propia ACTH fetal y cortisol. ⁽⁷⁾ Al final de la gestación, el cortisol materno ya no predomina en el feto; cuando esto ocurre, la síntesis de ACTH y la producción de cortisol fetal se incrementan.⁽⁷⁾

Los bebés prematuros se están perdiendo estas etapas clave del desarrollo de la producción de cortisol, que posteriormente contribuye a su pobre regulación hemodinámica en momentos de estrés y a su incapacidad para montar una adecuada respuesta al estrés. Al examinar de cerca el desarrollo embriológico de las glándulas suprarrenales, pueden entenderse mejor las diferencias entre los neonatos prematuros y a término a medida que desarrollan sus respectivas respuestas al estrés.

> Zona fasciculada

El cortisol se forma en la corteza suprarrenal a partir del colesterol almacenado en la zona fasciculada en respuesta a la ACTH. El cortisol producido puede unirse a la albúmina o a la globulina transportadora de corticosteroides. El cortisol inactivo se puede activar a través de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1) y puede ser reconvertido por la 11β-HSD2 tanto en el páncreas como en el riñón. ⁽⁸⁾ El cortisol es una hormona multifuncional que regula el metabolismo, la respuesta al estrés, la función inmunológica y la respuesta inflamatoria. ⁽⁸⁾

En situaciones de estrés, la amígdala procesa los estímulos emocionales y envía un mensaje al hipotálamo para activar el sistema nervioso simpático. Esto induce a las glándulas suprarrenales a liberar catecolaminas. ⁽⁸⁾ Inicialmente, se libera epinefrina y si la respuesta al estrés persiste, el hipotálamo provoca la liberación de cortisol desde la corteza suprarrenal a través del eje HHA. ⁽⁸⁾

El cortisol aumenta la disponibilidad de glucosa en sangre para el cerebro a través de la gluconeogénesis en el hígado, páncreas, tejido adiposo, y músculo. ⁽⁸⁾

También aumenta la actividad del glucagón, las catecolaminas, y la epinefrina. En condiciones no estresantes, el cortisol permanece unido a la albúmina o a la globulina transportadora de cortisol. Cuando se libera el cortisol y se une a los receptores de glucocorticoides, puede tener un impacto directo en la eficacia de las catecolaminas ya que inhibe la depresión de los receptores β y promueve su densidad. ⁽⁴⁾ De esta forma, el cortisol promueve la estabilidad hemodinámica.

Dos consecuencias clínicas principales de la producción insuficiente de cortisol en el recién nacido prematuro son la enfermedad pulmonar crónica y la inestabilidad cardiovascular. El cortisol ayuda a suprimir la inflamación en las vías respiratorias en desarrollo; sin esto, la inflamación puede descontrolarse y aumentar la probabilidad de desarrollar displasia broncopulmonar. La inestabilidad cardiovascular relacionada con la falta de cortisol puede conducir a hipotensión que responde mal a los vasopresores y tiene el potencial para un eventual colapso cardiovascular. ⁽⁹⁾

> Zona glomerular

La aldosterona es un mineralocorticoide producido en la zona glomerular. Cuando se libera, los riñones absorben sodio y excretan potasio. La aldosterona ayuda a controlar la presión sanguínea al aumentar o disminuir el volumen de líquido extracelular a través de la regulación del sodio. (10) Esta hormona también ayuda a regular el pH corporal, ya que los iones de hidrógeno son eliminados por intercambio con potasio en el lumen de la nefrona. (10)

Aunque bien adaptado en los neonatos de término, el intercambio de iones de potasio por iones de hidrógeno puede resultar en alcalosis, lo que ocurre más a menudo en el bebé prematuro debido a sus riñones inmaduros. (10) La hiponatremia es otra secuela relacionada con la disminución de la capacidad de respuesta a la aldosterona en el túbulo renal distal y tiene el potencial de contribuir al compromiso circulatorio por bajo volumen intravascular. (9)

> Zona reticular

La dehidroepiandrosterona (DHEA) y los esteroides androgénicos son producidos por la zona reticular. Estas hormonas sirven como precursores de estrógenos y andrógenos y son hormonas masculinas débiles. La DHEA también contribuye a reducción de la inflamación, mejora del flujo sanguíneo, inmunidad celular, sensibilidad a la insulina y metabolismo óseo. ⁽¹¹⁾ La DHEA se produce principalmente en la zona fetal antes de su involución. ⁽¹²⁾ La DHEA es sulfatada en las glándulas suprarrenales para formar DHEA-S, que promueve la producción adicional de 11b-HSD2 a partir de la placenta ⁽⁷⁾ Niveles más altos de 11b-HSD2 estimulan la producción de cortisol fetal. ⁽⁷⁾

> Médula suprarrenal

La epinefrina y la norepinefrina se producen en la médula suprarrenal y son liberadas por las células cromafines.

La norepinefrina, el precursor de la epinefrina, provoca aumento de la contractilidad cardíaca, aumento de la frecuencia cardíaca y mejora del tono vascular. En pequeñas dosis, la epinefrina aumenta la liberación de renina, mejora la contractilidad cardiovascular, aumenta la frecuencia cardiaca y tiene un efecto sobre la broncodilatación. ⁽¹³⁾ En grandes dosis, la epinefrina puede causar dilatación pupilar, contracción del músculo liso vascular, y contracción del músculo del esfínter intestinal. ⁽¹³⁾

Las catecolaminas se liberan en casos de estrés agudo y es probable que se eleven durante la sepsis en recién nacidos a término. La médula suprarrenal no está completamente desarrollada en los lactantes prematuros, lo que disminuye la probabilidad de una adecuada respuesta al estrés pudiendo conducir a compromiso cardiovascular, problemas con la termorregulación y mala adaptación a la vida extrauterina. ⁽¹⁴⁾

El nivel de cortisol sérico es un marcador clave que es más alto durante períodos de estrés y enfermedades graves. ⁽⁴⁾ Aunque los estudios han determinado los niveles normales de cortisol en pacientes adultos, los valores normales específicos en neonatos prematuros han sido debatidos intensamente. Sin embargo, sabemos que los lactantes prematuros tienen un nivel más bajo de cortisol basal circulante.

Como resultado, cuando los bebés prematuros desarrollan sepsis, la hipotensión es más probable que sea debido a niveles inadecuados de cortisol. En este escenario, la administración de glucocorticoides a menudo mejorará la presión arterial del bebé. ⁽¹⁵⁾ Estudios previos de ultrasonido que analizaron el tamaño suprarrenal como predictor de insuficiencia suprarrenal han observado que las suprarrenales inmaduras que no experimentan un cambio involutivo 3 semanas después del nacimiento tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal. ⁽⁹⁾

Dada la falta general de consenso sobre criterios diagnósticos y el cuadro multifactorial del estrés en esta población, la insuficiencia suprarrenal relativa es difícil de diagnosticar en el prematuro. Sin embargo, en un bebé prematuro con sepsis que tiene hipotensión resistente a los vasopresores o cirugía reciente, la insuficiencia suprarrenal relativa debe estar en el diagnóstico diferencial. ⁽¹⁶⁾

La insuficiencia suprarrenal relativa debe también considerarse en bebés nacidos de madres que recibieron esteroides prenatales recientemente, ya que esto puede suprimir la función suprarrenal postnatal en el recién nacido. (9) Los lactantes afectados pueden presentar oliguria, hiperkalemia e hiponatremia que normalmente no mejoran con la expansión de volumen. (9) La obtención de los niveles de cortisol no suele ser útil en este escenario ya que los resultados no están disponibles rápidamente y los valores normales se desconocen, por lo que el tratamiento  a menudo se persigue basándose únicamente en la sospecha.

El paso inicial en el tratamiento del shock es la reanimación con líquidos y el posterior inicio de vasopresores.

Si los signos de shock no se resuelven, es apropiado considerar la insuficiencia suprarrenal y administrar terapia con glucocorticoides. Es importante tener en cuenta que al nacer, los bebés prematuros tienen un número limitado de receptores α, un miocardio inmaduro, menos receptores β, y menos reserva adrenocortical en comparación con los pacientes mayores. ⁽²⁾ Los glucocorticoides ayudan a promover la expresión de los receptores adrenérgicos cardíacos, mejorando así el gasto cardíaco. ⁽⁹⁾

Un estudio examinó a neonatos prematuros de muy bajo peso al nacer que tenían hipotensión refractaria incluso después de haber sido tratados inicialmente con líquidos y dopamina. ⁽²⁾ En este estudio, un grupo también recibió hidrocortisona, en comparación con el grupo control que solo recibió líquido y dopamina.

El grupo que recibió hidrocortisona tuvo una recuperación más rápida de la presión arterial; sin embargo, no hubo diferencia en el resultado clínico entre los 2 grupos. ⁽²⁾ Un factor importante a reconocer es que la administración de glucocorticoides, como dexametasona e hidrocortisona, puede suprimir la función del HHA; sin embargo, la recuperación se puede ver 1 a 2 meses después de la administración, por lo que estos medicamentos no deben evitarse si son necesarios. ⁽¹²⁾

Hay mucho debate sobre el tipo de esteroide que debe utilizarse para tratar a los lactantes con insuficiencia suprarrenal relativa. En el ensayo PREMILOC de 2016 que comparó  dexametasona, hidrocortisona y placebo para prevenir la displasia broncopulmonar, se favoreció el uso de la hidrocortisona sobre la dexametasona, porque la hidrocortisona tiene menos efecto sobre el crecimiento y el neurodesarrollo e influye tanto en los mineralocorticoides como en los glucocorticoides. ⁽¹⁷⁾ Aunque la hidrocortisona puede mejorar la inestabilidad hemodinámica, puede asociarse con perforación gastrointestinal en lactantes prematuros que reciben indometacina para el cierre del DAP, por lo que debe evitarse en este grupo. ⁽¹⁸⁾

El uso de esteroides como medicación de primera línea en neonatos prematuros con signos de insuficiencia suprarrenal relativa también ha sido estudiado. Los 5 estudios realizados en prematuros con un promedio de 23 a 29 semanas de edad gestacional estaban evaluando si el tratamiento profiláctico de la insuficiencia suprarrenal mejoraría los resultados asociados, tales como la displasia broncopulmonar. ⁽¹⁹⁾

Estos estudios finalmente mostraron resultados más altos de cortisol sérico en bebés que recibieron profilaxis con hidrocortisona en comparación con el grupo control, que no recibió glucocorticoides, así como disminución de la probabilidad de displasia broncopulmonar. ⁽¹⁹⁾

En el neonato prematuro, es importante monitorear todos los hallazgos clínicos de suficiencia circulatoria, incluyendo presión sanguínea, frecuencia cardíaca y diuresis. Es difícil evaluar la causa del compromiso cardiovascular en esta población, debido a la falta de guías estandarizadas de presión arterial y rangos normales de niveles de cortisol. Es más, el uso del control del dolor en la población pretérmino puede amortiguar la respuesta del bebé al estrés y regular la presión arterial al disminuir la cantidad de hormona de estrés presente.⁽¹²⁾

Muchos factores pueden contribuir a insuficiencia suprarrenal en el recién nacido prematuro, incluyendo glándulas suprarrenales inmaduras, disminución de la respuesta a CRH, y una capacidad alterada para producir cortisol. Los lactantes que presentan shock que no responde a la reanimación con líquidos o vasopresores deben ser considerados candidatos para hidrocortisona; sin embargo, se debe tener cuidado para evitar este medicamento en poblaciones de alto riesgo, particularmente neonatos que están siendo tratados por un DAP.

Dada la pobre respuesta a fluidos e inotrópicos del neonato prematuro con insuficiencia suprarrenal, existe una oportunidad para estudiar más a fondo si la administración de corticosteroides sería el tratamiento de primera línea más eficaz para el prematuro con shock. Al comprender las limitaciones de las glándulas suprarrenales pretérmino, así como los síntomas y signos clínicos de la insuficiencia suprarrenal relativa, se puede apuntar a proporcionar a los bebés que tienen insuficiencia suprarrenal relativa la rápida intervención y el apoyo que necesitan, en un esfuerzo por producir los mejores resultados.

Cuando los bebés prematuros desarrollan insuficiencia cardiovascular que no resuelve con soporte de fluidos e inotrópicos, es importante considerar la insuficiencia suprarrenal relativa como causa principal. Muchos factores pueden contribuir a este cuadro, incluyendo glándulas suprarrenales inmaduras, disminución de la respuesta a CRH, y una capacidad alterada para producir cortisol, entre otros.

Es importante tener en cuenta este diagnóstico, ya que la insuficiencia suprarrenal no tratada puede ser perjudicial para la respuesta de los bebés prematuros a cualquier factor estresante, en particular la sepsis.

Dado que la obtención de los niveles de cortisol no suele ser útil en este escenario ya que los resultados no están disponibles rápidamente y los valores normales para esta población de pacientes se desconocen, el tratamiento con glucocorticoides, en particular con hidrocortisona, a menudo debe iniciarse únicamente en base a la sospecha clínica.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol