A prolactina, liberada pelas células lactotróficas da glândula pituitária anterior, estimula a lactação. A dopamina é transportada através dos vasos portais hipofisários do hipotálamo para a hipófise anterior, onde inibe a secreção de prolactina através dos receptores D2 expressos pelas células lactotróficas.

A interrupção da secreção de dopamina ou o transporte para os vasos portais pode causar hiperprolactinemia.

A hipersecreção de prolactina causa hipogonadismo secundário por meio de efeitos inibitórios sobre GnRH e gonadotrofinas hipofisárias.

As concentrações séricas normais de prolactina são <625 mU/litro em mulheres e <375 mU/litro em homens. Durante a gravidez, a prolactina aumenta progressivamente devido à hiperplasia lactotrófica induzida por estrogênio. As causas da hiperprolactinemia estão descritas na Tabela 1.

Os prolactinomas representam aproximadamente 40% de todos os adenomas hipofisários e mostram uma preponderância feminina. Eles são classificados de acordo com seu tamanho:

• Microadenomas, <1 cm de diâmetro.
• Macroadenomas ≥1 cm de diâmetro.

Mais de 90% dos prolactinomas são microprolactinomas.

Geralmente, as concentrações de prolactina em pacientes com prolactinomas são proporcionais ao tamanho do tumor, enquanto na hiperprolactinemia de desconexão, onde a prolactina é aumentada como resultado da compressão do pedúnculo hipofisário por, por exemplo, um adenoma hipofisário não funcionante (AHNF), a prolactina sérica é geralmente <2000 mU/litro.

Em mulheres na pré-menopausa, a hiperprolactinemia geralmente se apresenta com galactorreia, irregularidade menstrual e infertilidade. A galactorreia é menos comum em mulheres na pós-menopausa, nas quais há uma redução do tecido glandular mamário causada pela falta de estrogênio.

Os homens podem apresentar sintomas de hipogonadismo secundário, como diminuição da libido, impotência e infertilidade. No entanto, homens e mulheres na pós-menopausa geralmente apresentam sinais de compressão tumoral, como dor de cabeça ou deficiência visual. A hiperprolactinemia crônica com hipogonadismo secundário pode levar à redução da densidade mineral óssea.

Uma única medida de prolactina geralmente é suficiente para diagnosticar a hiperprolactinemia.

Em casos de hiperprolactinemia leve, pode valer a pena obter várias medidas com pelo menos 20 minutos de intervalo, usando uma cânula de demora para minimizar o estresse da punção venosa. Causas secundárias devem ser excluídas por uma história cuidadosa, um teste de gravidez e testes de função renal e tireoidiana.

Uma vez que a hiperprolactinemia patológica é confirmada, a ressonância magnética (RM) da hipófise com gadolínio deve ser realizada. Pacientes com macroprolactinomas ou AHNF, particularmente com extensão suprasselar, devem ser submetidos a exame de campo visual e avaliação da função hipofisária remanescente.

Em pacientes com prolactinoma jovens (<30 anos) ou com história familiar de adenoma hipofisário, o diagnóstico de adenoma hipofisário familiar deve ser considerado. Isso pode estar no contexto de uma predisposição genética, por exemplo, neoplasia endócrina múltipla tipo 1, ou limitado apenas ao desenvolvimento de tumores pituitários. Esses indivíduos devem receber triagem genética.

> Macroprolactina

A maior parte da prolactina circulante (80-90%) é monomérica e biologicamente ativa. A macroprolactina consiste em um complexo antígeno-anticorpo de prolactina monomérica em associação com a imunoglobulina G. Isso geralmente representa <5% da prolactina circulante. A macroprolactina tem biodisponibilidade e bioatividade limitadas.

Deve-se suspeitar de macroprolactinemia quando um paciente apresenta níveis elevados de prolactina sem as manifestações típicas de hiperprolactinemia.

> Efeito gancho

Concentrações muito altas de prolactina, por exemplo, em prolactinomas gigantes, podem saturar os anticorpos usados ​​em ensaios imunorradiométricos para medir a prolactina, impedindo a formação de anticorpos contra a prolactina. A perda resultante de anticorpos marcados leva a valores falsamente baixos de prolactina e é chamado de "efeito gancho". O efeito pode ser evitado realizando diluições seriadas de soro/plasma antes do teste de prolactina.

> Manejo

O objetivo do tratamento dos prolactinomas é normalizar as concentrações séricas de prolactina, restaurando assim a função gonadal e a fertilidade. Nos macroprolactinomas, o objetivo adicional é o encolhimento do tumor.

Opções farmacológicas: tratamento com agonistas dopaminérgicos. Bromocriptina e cabergolina são os dois agonistas dopaminérgicos mais comumente usados ​​para o tratamento de hiperprolactinemia e prolactinomas. Na hiperprolactinemia por desconexão, apenas pequenas doses são necessárias para atingir as concentrações séricas normais de prolactina, enquanto, nos prolactinomas, geralmente é necessária a titulação gradual da dose com base em medições sequenciais de prolactina.

 • Bromocriptina. Sua meia-vida relativamente curta requer 2-3 doses diárias, e os efeitos adversos incluem náusea e hipotensão postural.

 • A cabergolina é superior à bromocriptina no controle da hiperprolactinemia e na restauração da função gonadal e é mais bem tolerada. Sua meia-vida mais longa permite um esquema de dosagem mais conveniente, e os pacientes geralmente precisam de 2 mg ou menos por semana. A dose inicial típica de cabergolina é de 250 a 500 microgramas por semana, que é aumentada gradualmente com base na concentração sérica de prolactina e no tamanho do tumor.

 • Quinagolida: agonista dopaminérgico não derivado do ergot. Os dados sobre sua eficácia versus cabergolina são limitados.

Atualmente, a Endocrine Society recomenda considerar um ensaio de retirada de agonista da dopamina em pacientes com nível de prolactina normal estável e sem tumor visível na RM da hipófise que receberam terapia por pelo menos 2 anos.

> Segurança do tratamento com agonistas dopaminérgicos

Há aproximadamente uma década, estudos demonstrando uma associação entre o uso de terapia com agonistas dopaminérgicos em pacientes com doença de Parkinson e o desenvolvimento de valvopatias levantaram preocupações sobre a segurança da cabergolina e bromocriptina no tratamento da valvopatia. No entanto, a maioria dos pacientes hiperprolactinêmicos é exposta a doses muito mais baixas. As evidências atuais não suportam uma associação clinicamente significativa entre o tratamento para hiperprolactinemia e doença cardíaca valvar.

O tratamento com agonistas dopaminérgicos para hiperprolactinemia também tem sido associado ao desenvolvimento de distúrbios do controle de impulsos, onde o sexo masculino pode ser um fator de risco independente. É essencial que os médicos discutam esse efeito colateral potencial antes de iniciar a terapia com agonista da dopamina para hiperprolactinemia e monitore-o nas visitas subsequentes.

> Agonistas dopaminérgicos e gravidez

Existe um risco mínimo de aumento de microprolactinoma na gravidez, e os agonistas dopaminérgicos podem ser descontinuados assim que a gravidez for confirmada. O risco de aumento de macroprolactinomas na gravidez é maior (20-30%). Tanto a bromocriptina quanto a cabergolina demonstraram ser seguras durante a gravidez, sem resultados fetais adversos.

Cabergolina e bromocriptina são o tratamento de primeira linha para prolactinomas. Cirurgia ou radioterapia raramente são necessárias, geralmente em pacientes com prolactinomas malignos ou com intolerância ou resistência aos agonistas dopaminérgicos. O agente alquilante temozolamida tem sido utilizado no tratamento de prolactinomas agressivos resistentes ao tratamento com agonistas dopaminérgicos.

Resumo e tradução: Dr. Cristian Pisa