O impacto neurocognitivo da diabetes tipo 2

Sabe-se que o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está associado a déficits neurobiológicos e cognitivos; no entanto, sua extensão, sua sobreposição com os efeitos do envelhecimento e a eficácia dos tratamentos existentes no contexto neurológico são atualmente desconhecidos.

Antal e colaboradores (2022) caracterizaram os efeitos neurocognitivos independentemente associados ao DM2 e à idade em uma grande coorte de seres humanos do Biobank do Reino Unido usando neuroimagem transversal e dados cognitivos. Em seguida, avaliaram o grau de sobreposição entre o DM2 e os efeitos relacionados à idade, aplicando medidas de correlação a alterações neurocognitivas caracterizadas separadamente.

Os achados foram complementados por metanálises de relatórios publicados com medidas cognitivas ou de neuroimagem para DM2 e controles saudáveis ​​(HC). Também avaliaram em uma coorte de pessoas diagnosticadas com DM2 usando o Biobank do Reino Unido como a cronicidade da doença e o tratamento com metformina interagem com os efeitos neurocognitivos identificados.

O conjunto de dados do UK Biobank incluiu dados cognitivos e de neuroimagem (N = 20.314), incluindo 1.012 DM2 e 19.302 HC, com idades entre 50 e 80 anos.

A duração do DM2 variou de 0 a 31 anos (média 8,5 ± 6,1 anos); 498 foram tratados apenas com metformina, enquanto 352 não receberam medicação. A metanálise avaliou 34 estudos cognitivos (N = 22.231) e 60 estudos de neuroimagem: 30 de DM2 (N = 866) e 30 de envelhecimento (N = 1.088).

Comparado com idade, sexo, escolaridade e HC coincidentes com hipertensão, o DM2 foi associado a déficits cognitivos acentuados, principalmente no funcionamento executivo e velocidade de processamento.

Da mesma forma, Atal e colaboradores (2022) verificaram que o diagnóstico de DM2 foi significativamente associado à atrofia da substância cinzenta, principalmente no estriado ventral, cerebelo e putâmen, com reorganização da atividade cerebral (diminuição do córtex caudado e pré-motor e aumento da área subgenual, córtex orbitofrontal, tronco cerebral e córtex cingulado posterior).

As alterações estruturais e funcionais associadas ao DM2 apresentam uma sobreposição marcante com os efeitos que se correlacionam com a idade, mas aparecem mais precocemente, e a duração da doença está relacionada à neurodegeneração mais grave. O status do tratamento com metformina não foi associado a melhores resultados neurocognitivos.

Figura 1: A progressão do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está significativamente associada à atrofia da substância cinzenta, acelerando os efeitos neurodegenerativos observados no envelhecimento cerebral. (Imagem retirada de Atal et al., (2022))

O conjunto de dados do UK Biobank confirmou que os pacientes com DM2 apresentam déficits no desempenho cognitivo em comparação com controles saudáveis ​​(HC), mesmo após o controle de idade, sexo, educação e hipertensão. Esses achados foram apoiados por uma metanálise da literatura publicada.

Déficits no desempenho cognitivo foram acompanhados por atrofia cerebral acentuada na amostra de DM2 em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade.

A atrofia foi mais grave (perda de massa cinzenta de 6,2% em comparação com HC) no estriado ventral, uma região crítica para aprendizado, tomada de decisão, comportamento direcionado a metas e controle cognitivo. Essas funções cognitivas, conhecidas coletivamente como funções executivas, foram (juntamente com a velocidade de processamento) também as mais afetadas pelo DM2.

A gravidade da neurodegeneração para todas as regiões aumentou com maior duração da doença. Os pesquisadores detectaram resultados qualitativamente consistentes em mulheres e homens; no entanto, os segundos exibiram efeitos mais fortes em relação ao DM2. Este resultado é consistente com os efeitos neuroprotetores bem estabelecidos dos hormônios femininos, como o estrogênio.

O resultado também sugeriu que os efeitos neurológicos do DM2 observados são o resultado de processos degenerativos crônicos que, nas participantes do sexo feminino, podem ter melhorado pelo menos parcialmente antes da menopausa.

Os achados indicaram que a imagem cerebral estrutural, em particular, pode fornecer uma métrica clinicamente valiosa para identificar e monitorar os efeitos neurocognitivos associados ao DM2.

Consistente com os achados de estudos anteriores que se concentraram no cérebro e no metabolismo energético (Sokoloff, 1955; Clark, 1999), os resultados sugeriram que o DM2 e sua progressão podem acelerar vias associadas ao envelhecimento cerebral típico. Como o DM2 diminui a disponibilidade de glicose no cérebro, essa perda crônica de energia pode comprometer a estrutura e a função cerebral.

Como tal, as descobertas ressaltaram a necessidade de pesquisas adicionais sobre biomarcadores cerebrais para DM2 e estratégias de tratamento que visem especificamente seus efeitos neurocognitivos.

O impacto neurocognitivo do DM2 sugere uma acentuada aceleração do envelhecimento cerebral normal. A atrofia da substância cinzenta do DM2 ocorreu aproximadamente 26% ± 14% mais rápido do que a observada com o envelhecimento normal; a duração da doença foi associada ao aumento da neurodegeneração.

Mecanicamente, os resultados sugeriram um componente neurometabólico no envelhecimento cerebral. Clinicamente, biomarcadores baseados em neuroimagem podem fornecer uma valiosa medida complementar da progressão do DM2 e eficácia do tratamento com base nos efeitos neurológicos.

A diabetes tipo 2 acelera envelhecimento cerebral e declínio cognitivo.

A análise dos dados do Biobank do Reino Unido de 20.000 pessoas demonstrou que o diabetes acelera o processo normal de envelhecimento do cérebro, com maior duração da doença ligada ao aumento da neurodegeneração.

Os cientistas mostraram que o envelhecimento normal do cérebro é acelerado em cerca de 26% em pessoas com diabetes tipo 2 em comparação com pessoas sem a doença, relata um estudo publicado na eLife.

Os autores avaliaram a relação entre o envelhecimento cerebral típico e o observado no diabetes tipo 2 e descobriram a doença segue um padrão de neurodegeneração semelhante ao do envelhecimento, mas progride mais rapidamente. Uma implicação importante dessa descoberta é que mesmo o envelhecimento cerebral típico pode refletir mudanças na regulação cerebral da glicose pela insulina.

Os resultados sugeriram ainda que, no momento em que o diabetes tipo 2 é formalmente diagnosticado, já pode haver danos estruturais significativos no cérebro.

Portanto, formas sensíveis de detectar mudanças no cérebro associadas ao diabetes são urgentemente necessárias.

Já existem fortes evidências ligando o diabetes tipo 2 ao declínio cognitivo, mas atualmente poucos pacientes passam por uma avaliação cognitiva abrangente como parte de seus cuidados clínicos. Pode ser difícil distinguir entre o envelhecimento cerebral normal que começa na meia-idade e o envelhecimento cerebral causado ou acelerado pelo diabetes. Até o momento, nenhum estudo comparou diretamente as alterações neurológicas em pessoas saudáveis ​​ao longo de suas vidas com as alterações experimentadas por pessoas da mesma idade com diabetes.

"As avaliações clínicas de rotina para diagnosticar o diabetes geralmente se concentram na glicemia, nos níveis de insulina e na porcentagem de massa corporal", diz o primeiro autor Botond Antal, estudante de doutorado no Departamento de Engenharia Biomédica da Universidade de Stony Brook, Nova York, EUA. “No entanto, os efeitos neurológicos do diabetes tipo 2 podem ser revelados muitos anos antes de serem detectados por medidas padrão, então, quando os testes convencionais diagnosticarem o diabetes tipo 2, os pacientes já podem ter sofrido danos cerebrais irreversíveis”.

Para definir o impacto do diabetes no cérebro além do envelhecimento normal, a equipe usou o maior conjunto de dados de estrutura e função cerebral disponível ao longo da vida humana: dados do UK Biobank de 20.000 pessoas de 50 a 80 anos.

Este conjunto de dados inclui varreduras cerebrais e medições da função cerebral e contém dados de pessoas saudáveis ​​e com diagnóstico de diabetes tipo 2. Eles usaram isso para determinar quais alterações cerebrais e cognitivas são específicas para diabetes, em vez de apenas envelhecimento, e depois confirmaram esses resultados comparando-os com uma meta-análise de quase 100 outros estudos.

A análise mostrou que tanto o envelhecimento quanto o diabetes tipo 2 causam alterações nas funções executivas, como memória de trabalho, aprendizado e pensamento flexível, além de mudanças na velocidade de processamento do cérebro.

No entanto, as pessoas com diabetes tiveram um declínio adicional de 13,1% na função executiva além dos efeitos relacionados à idade, e sua velocidade de processamento diminuiu 6,7% em comparação com a mesma idade sem diabetes. A metanálise de outros estudos também confirmou essa descoberta: pessoas com diabetes tipo 2 tiveram desempenho cognitivo consistente e marcadamente mais baixo em comparação com pessoas saudáveis ​​da mesma idade e com educação semelhante.

A equipe também comparou a estrutura e a atividade cerebral entre pessoas com e sem diabetes usando exames de ressonância magnética. Encontraram um declínio na massa cinzenta do cérebro com a idade, principalmente em uma região chamada estriado ventral, que é fundamental para as funções executivas do cérebro.

No entanto, as pessoas com diabetes tiveram declínios ainda mais pronunciados na massa cinzenta além dos efeitos típicos relacionados à idade: um declínio adicional de 6,2% na massa cinzenta no estriado ventral, mas também perda de massa cinzenta em outras regiões, em comparação com o envelhecimento normal.

Juntos, os resultados sugeriram que os padrões de neurodegeneração relacionados ao diabetes tipo 2 se sobrepõem fortemente aos do envelhecimento normal, mas que a neurodegeneração é acelerada. Além disso, esses efeitos na função cerebral foram mais graves com o aumento da duração do diabetes. De fato, a progressão do diabetes foi associada a uma aceleração de 26% do envelhecimento cerebral.

“Nossas descobertas sugeriram que o diabetes tipo 2 e sua progressão podem estar associados ao envelhecimento cerebral acelerado, possivelmente devido ao comprometimento da disponibilidade de energia, causando mudanças significativas na estrutura e função do cérebro”, conclui a principal autora Lilianne Mujica-Parodi, diretora do Laboratório de Neurodiagnóstico Computacional da Universidade de Stony Brook.

“No momento em que o diabetes é formalmente diagnosticado, esse dano já pode ter ocorrido. Mas a imagem cerebral pode fornecer uma métrica clinicamente valiosa para identificar e monitorar esses efeitos neurocognitivos associados ao diabetes. Nossos resultados ressaltaram a necessidade de investigar biomarcadores baseados no cérebro para diabetes tipo 2 e estratégias de tratamento que visam especificamente seus efeitos neurocognitivos".