A menopausa é um período de transição caracterizado por mudanças hormonais que podem levar a uma série de sintomas a curto prazo, como mudanças de peso e de humor, e problemas crônicos de longo prazo. A insuficiência ovariana prematura (IOP) é ​​caracterizada pela cessação da menstruação por mais de doze meses antes dos 40 anos.

A terapia de reposição hormonal (TRH) é indicada para restaurar os níveis dos hormônios sexuais e prevenir doenças crônicas, como osteoporose e doenças cardiovasculares. A terapia hormonal na menopausa (THM) é indicada na perimenopausa e pós-menopausa em mulheres com mais de 45 anos para controlar os sintomas da menopausa.

Figura 1: os princípios da administração da terapia hormonal de acordo com a escala de tempo de envelhecimento reprodutivo. (Adaptada de Armeni et al., 2021)

A individualização é a chave para a gestão terapêutica, visando maximizar a eficácia e minimizar os riscos relevantes.

Com isso, Armeni e colaboradores (2021) revisaram os regimes de terapia hormonal para mulheres na menopausa e para mulheres com IOP e menopausa precoce.

Os estrogênios são administrados como monoterapia em mulheres com histórico de histerectomia ou na forma de um regime combinado de estrogênio-progestogênio (EPT) em mulheres com útero intacto. A maioria das preparações foram descritas na Tabela 1. Em mulheres com idade normal na menopausa, a menor dose eficaz deve ser prescrita. Já as mais velhas geralmente requerem doses mais baixas para controlar seus sintomas. Por outro lado, as com IOP geralmente requerem doses mais altas. A eficácia é semelhante entre os regimes orais e transdérmicos. As preparações de estrógenos sistêmicos e locais controlam eficazmente os sintomas de atrofia vulvovaginal.

Tabela 1: classificação da dosagem de estrogênio, progestagênio e tibolona utilizada em esquemas de terapia hormonal em mulheres na peri e pós-menopausa, com menopausa precoce e com insuficiência ovariana prematura (Adaptada de Armeni et al., 2021)

A adição de um progestagênio protege o endométrio contra o efeito proliferativo em oposição aos estrogênios.Eles podem ser naturais ou sintéticos, também conhecido como progestinas, que incluem substâncias estruturalmente relacionadas à progesterona e à testosterona.

Diferentes progestágenos exibem distintos efeitos no endométrio, na mama e no sistema cardiovascular. A progesterona natural e a didrogesterona estão associadas a melhores níveis glicêmicos, perfis cardiovasculares e de segurança da mama, enquanto o dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel (DIU) fornece contracepção e proteção contra hiperplasia endometrial. Seu uso é particularmente útil na perimenopausa e mulheres com menometrorragia de origem anovulatória.

Os moduladores seletivos do receptor de estrôgenio (SERMs) atuam nos receptores hormonais ativados pelo 17β-estradiol, mais comumente referido como estrogênio. São utilizados, principalmente, no tratamento do câncer de mama hormônio-sensível (tamoxifeno), na indução da ovulação (clomifeno) e no tratamento da osteoporose pós-menopausa (raloxifeno e bazedoxifeno). A combinação de estrogênios conjugados com bazedoxifeno pode ser usado em mulheres com contra-indicações ou intolerância aos progestagênios. Esta formulação foi aprovado para tratar os sintomas da menopausa e prevenir a osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Ospemifeno é indicado para tratamento de sintomas da síndrome geniturinária da menopausa (SGM); é administrado por via oral uma vez ao dia em mulheres que não toleram ou não desejam preparações vaginais.

Tibolona é um composto esteroide anabólico sintético com atividades estrogênicas, androgênicas e progestogênicas. Portanto, pode ser administrada como monoterapia em mulheres histerectomizadas e com útero intacto. É eficaz para controlar os sintomas da menopausa, tem efeitos benéficos no humor e no bem-estar sexual e na melhora os sintomas da SGM. De acordo com uma revisão, a sua eficácia é superior em comparação com o placebo, mas inferior em comparação com a THM combinada. Não é recomendada para mulheres na perimenopausa ou com POI até a idade da menopausa natural.

A avaliação inicial do paciente deve incluir o estágio de envelhecimento reprodutivo, frequência e gravidade dos sintomas, história pessoal e familiar de câncer, doença cardiovascular, osteoporose e preferências do paciente.

A avaliação da densidade mineral óssea pode ajudar a definir o risco de fratura e no monitoramento da adesão e eficácia do tratamento, principalmente nos casos de IOP.  A densidade mamográfica pode ajudar na estratificação do risco de câncer de mama.

Possíveis riscos clinicamente relevantes, especificamente o de câncer de mama, acidente vascular cerebral ou doença tromboembólica, devem ser considerados e avaliados ao prescrever terapia hormonal.

Para iniciar a terapia hormonal, a amenorreia não é um pré-requisito. O início precoce do tratamento é aconselhável, pois geralmente coincide com a chamada “janela de oportunidade” e fornecem implicações sobre as doenças cardiovasculares. A administração da terapia hormonal nos primeiros 10 anos após a menopausa diminuiu a taxa de progressão da aterosclerose carotídea, a incidência de doença cardíaca coronária em 18,54% e a sua mortalidade em 12,39%. De acordo com uma meta-análise, o início precoce apresentou até 28% menos chances de todas as causas como mortalidade e risco 40% menor de morte cardíaca e eventos coronarianos.

Os esquemas de terapia hormonal devem ser individualizados, de acordo com as necessidades e preferências do paciente. Os estrogênios orais estão associados ao aumento da produção hepática de HDL-colesterol e triglicerídeos, fatores de coagulação e globulina de ligação aos hormônios sexuais. Por outro lado, os transdérmicos são liberados diretamente na circulação sistêmica; assim, são associados a um menor risco de trombose venosa.

Os estrogênios são administrados continuamente para substituir a deficiência de hormônios sexuais e para controlar os sintomas da menopausa. Em relação aos progestagênios, o modo de administração difere entre regimes sequenciais e contínuos. A administração deste por 12-14 dias/ciclo resulta em uma hemorragia de privação mensal. Regimes sequenciais são geralmente prescritos na IOP, menopausa precoce e mulheres na perimenopausa. Por outro lado, a administração contínua resultará em atrofia endometrial e amenorreia, o que geralmente é preferido em mulheres na pós-menopausa.

Possíveis efeitos adversos da terapia hormonal geralmente estão relacionados com a dose do hormônio e/ou o tipo de progestagênio administrado e pode incluir inchaço, retenção de líquidos, sensibilidade mamária, alterações de humor e dores de cabeça. Esses podem ser regulados através da redução da dose ou da utilização de um tipo diferente de medicamento. Todos os regimes de terapia hormonal podem resultar em sangramento de escape durante os primeiros meses de terapia, no entanto, se apresentarem após 6 meses, uma avaliação ginecológica é necessária.

Após o início da TRH ou THM, as mulheres devem ser acompanhadas em um intervalo de 2 e 3 meses, visando a revisão da adesão do regime e para discutir possíveis efeitos adversos.^2,5 Subsequentemente, as consultas devem ocorrer anualmente ou semestralmente. Pacientes com POI devem receber TRH pelo menos até a menopausa, aos 51 anos de idade. Já as que se encontram na perimenopausa ou pós-menopausa devem receber THM quando necessário e a sua duração deve levar em conta o equilíbrio entre os benefícios e os riscos e as preferências pessoais. As que descontinuam o tratamento devem ser avisadas sobre o possível risco de recaída dos sintomas da menopausa e o aumento do risco de perda óssea ao longo dos anos. Preparações vaginais estrogênicas de baixa dose para mulheres com sintomas de atrofia vulvovaginal podem continuar a longo prazo, pois há dados de segurança mamária, endometrial e cardiovascular.

Figura 2: Benefícios e riscos da terapia hormonal na menopausa (Adaptada de Armeni et al., 2021)