A doença renal crônica (DRC) é comum, afetando cerca de 5% a 10% da população. A maioria dos pacientes com a doença não desenvolve doença renal progressiva ou doença renal terminal (DRT), mas apresenta risco aumentado de doença cardiovascular (DCV).

Isso pode refletir o fato de que a DRC é mais comum em pacientes com fatores de risco para DCV, como diabetes mellitus, hipertensão e idade avançada.

No entanto, estudos de registro identificaram a redução da taxa de filtração glomerular (TFG) como um efeito independente no risco cardiovascular na população em geral e em pacientes com DCV prévia, insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral.

A magnitude deste efeito é difícil de quantificar. O efeito independente do TFG, reduzido nos estágios iniciais da DRC, parece ser mínimo. Doadores vivos de rim, estudados como uma população ideal altamente selecionada de indivíduos saudáveis ​​que se submetem à cirurgia que remove 50% de sua massa renal, recuperam entre 60% e 70% da TFG pós-operatória.

Em uma grande coorte norueguesa, o aumento do risco de DCV a longo prazo foi pequeno, em grande parte devido à pequena proporção desses pacientes que progrediram para uma DRT, presumivelmente refletindo um risco genético não reconhecido de doença renal nesses indivíduos.

Esses dados são consistentes com observações anteriores de que o risco cardiovascular aumenta significativamente apenas quando a TFG cai para <60 mL/minuto/1,73 m².

A partir desse valor, o risco cardiovascular aumenta progressivamente e é máximo em pacientes com DRT que necessitam de diálise, com risco cardiovascular ajustado à idade pelo menos 20 vezes maior do que na população geral. O risco cardiovascular cai com o sucesso do transplante renal, mas ainda é 3-5 vezes maior do que na população geral.

Neste resumo, Tunbridge e Jardine se concentraram em pacientes com insuficiência renal terminal, incluindo aqueles que necessitam de diálise e transplante. No entanto, é importante considerar que a DRC é um continuum e que o padrão de DCV na DRT é muito diferente daquele na DRC inicial, pois é semelhante ao da população em geral.

A DRT não tratada apresenta complicações urêmicas, como pericardite e derrames pericárdicos, embora agora sejam raras, desde o desenvolvimento de terapias de substituição renal eficazes.

Embora a DRT seja um estado de aterosclerose acelerada, o infarto agudo do miocárdio não está particularmente aumentado nesses pacientes, e é incomum ver elevação típica de ST em pacientes com DRT em diálise.

O infarto agudo do miocárdio pode ser difícil de diagnosticar nesse grupo de pacientes, que muitas vezes não apresentam dor, alta prevalência de anormalidades eletrocardiográficas e níveis cronicamente elevados de troponina.

Talvez como resultado disso, dados de registro e ensaios clínicos mostrem diferenças marcantes no padrão de eventos cardiovasculares na DRT em comparação com a população geral. Considerando que a forma mais comum de morte cardiovascular na população geral é o infarto do miocárdio, a morte súbita cardíaca (presumivelmente por arritmia) e a morte por insuficiência cardíaca predominam na doença renal terminal.

Anormalidades cardíacas estruturais significativas se desenvolvem na DRT, com hipertrofia ventricular esquerda (HVE) quase universal no início da hemodiálise. A HVE é o provável substrato para morte súbita cardíaca, apresentando um miocárdio vulnerável regularmente insultado pela ingestão de líquidos e eletrólitos, além de isquemia microscópica durante as sessões de diálise.

O edema pulmonar torna-se mais comum com a diminuição da função renal devido ao aumento da retenção de água. Isso também é exacerbado por anormalidades ventriculares esquerdas, seja hipertrofia ventricular esquerda e disfunção diastólica ou disfunção sistólica. Pode ocorrer mesmo em pacientes com função sistólica normal, como consequência de extrema sobrecarga hídrica, e em pacientes com DRC devido à estenose bilateral da artéria renal.

Os fatores de risco cardiovascular convencionais são muito frequentes na DRC e DRT.

No entanto, certos fatores de risco de DCV são específicos ou têm um efeito dominante na DRC. Esses incluem albuminúria e proteinúria, anemia, homeostase do metabolismo anormal de cálcio/fosfato/vitamina D (os chamados distúrbios minerais ósseos), calcificação arterial e inflamação.
>​ Hipertensão

É comum na DRC sem diálise e é um importante fator de risco para DCV, bem como para a progressão da DRC. Os mecanismos envolvem ativação inadequada do sistema renina-angiotensina e função endotelial prejudicada na DRC inicial, mas em estágios avançados é mais dependente da retenção de sódio e água. A calcificação vascular também é importante, associada à redução da complacência vascular, o que contribui para a hipertensão sistólica em particular. Caso o paciente esteja em diálise, a relação com os resultados é menos clara: há uma relação “J” com a mortalidade, refletindo a “causalidade reversa” e o fato de que pacientes com comorbidades podem ter pressão arterial baixa, provavelmente refletindo problemas cardíacos subjacentes.
 

>​ Tabagismo
É um fator de risco para DCV e DRC, assim como para a progressão da DRC. O risco persiste em pacientes tratados com diálise de manutenção ou após transplante.

>​ Diabetes mellitus

Também é um fator de risco para DCV e DRC, bem como para a progressão da DRC. A nefropatia diabética é uma das principais causas de DRT e representa 35-50% dos pacientes com essa condição. Essa proporção aumenta de acordo com o aumento da incidência de diabetes mellitus tipo 1, mas particularmente do tipo 2. A diabetes de começo recente após o tratamento parece consequência da ação dos agentes imunossupressores. O controle glicêmico rigoroso reduz a progressão de complicações microvasculares, como doença renal, enquanto o controle meticuloso da pressão arterial reduz a progressão da DRC e eventos cardiovasculares.

>​ Hipercolesterolemia e dislipidemia

Embora os lipídios plasmáticos sejam anormais, colesterol total normal ou baixo e colesterol de lipoproteína de baixa densidade, com triglicerídeos elevados (triacilgliceróis) e colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo, são típicos. Isso é menos aparente na DRT, enquanto o colesterol total baixo está associado a piores resultados, a relação geral é em forma de 'J', semelhante à observada na hipertensão.

>​ Cardiopatia isquêmica

Embora não seja a principal causa de mortalidade, a doença isquêmica do coração continua prevalente na DRT, enquanto aterosclerose coronariana significativa é encontrada em quase 30% dos potenciais candidatos a transplante renal. A angina sintomática pode ocorrer mesmo na ausência de doença arterial coronariana, refletindo isquemia subendocárdica causada por incompatibilidade miócito-capilar na presença de HVE e disfunção microvascular.

>​ Anormalidades estruturais cardíacas

São como alterações na estrutura do miocárdio e das válvulas cardíacas, são comuns em DCV e DRC. Na DRT, as anormalidades miocárdicas – “cardiomiopatia urêmica” – estão intimamente associadas a desfechos adversos. Estudos ecocardiográficos relataram 3 padrões de cardiomiopatia que afetam até 85% dos pacientes com DRT: HVE (com disfunção diastólica); dilatação ventricular esquerda e disfunção sistólica ventricular esquerda, com prevalências relatadas de 50-80%, 20-40% e 16%, respectivamente.

>​ Anemia

É secundária à deficiência de eritropoietina e deficiência funcional de ferro; é quase universal em pacientes com insuficiência renal terminal. Isso coincide com o desenvolvimento e progressão de anormalidades ventriculares esquerdas, particularmente HVE, e aumento da mortalidade. No entanto, algumas das alterações ecocardiográficas relatadas em relação à anemia na DRC são, em parte, artificiais.

>​ Albuminúria e proteinúria

Predizem a progressão futura de DRC e DCV. A segunda é consequência do dano renal, embora de forma moderada. O aumento da primeira pode refletir lesão endotelial e disfunção vascular e, portanto, é um fator de risco para doença cardíaca vascular (o rim atua como uma "janela" para a vasculatura).

>​ Doença mineral ósseoa

A relação entre o rim, doença mineral óssea e doença cardiovascular. As principais anormalidades são o hiperparatireoidismo no contexto de hiperfosfatemia crônica e hipocalcemia associada à deficiência funcional de vitamina D. O hormônio da paratireoide (PTH) sérico está elevado na DRC. Em modelos experimentais de uremia, promove fibrose cardíaca e espessamento arteriolar. Devido à excreção prejudicada, a hiperfosfatemia é quase universal na DRT e está associada à mortalidade.

O pensamento convencional é que o fosfato promove a calcificação vascular, induzindo a transformação das células musculares lisas vasculares em um fenótipo semelhante ao osteoblasto. Dados recentes suportaram os efeitos diretos do fosfato na função vascular, especificamente na função endotelial alterada. A calcificação vascular em radiografias simples é comum na DRT.

O fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23) é um hormônio fosfatúrico, cujos níveis estão aumentados na lesão renal aguda e nas DCV. Nos últimos anos, foi reconhecido não apenas como um biomarcador para DRC, mas também como um biomarcador chave na DCV associada à DRT. Ata diretamente nos miócitos cardíacos causando HVE e fibrose cardíaca, enquanto sua ação no túbulo contorcido distal aumenta a reabsorção de sódio e o volume circulante, contribuindo também para a HVE. Portanto, a fisiologia óssea alterada na DRT contribui para o aumento da DCV por meio de dois mecanismos fisiopatológicos principais.

>​ Inflamação

A DRT é um estado de inflamação crônica e níveis elevados de mediadores inflamatórios circulatórios, como a proteína C-reativa. A interleucina 6 e a hipoalbuminemia também têm sido implicadas no aumento do risco cardiovascular. Ao contrário de outras populações de DCV, o ateroma não é o principal fator de inflamação e níveis de proteína C-reativa, sendo a infecção um fator mais importante.

> Medidas gerais

O tratamento da DCV na DRC foi baseado em evidências da população em geral, incluindo subanálises de ensaios clínicos com base na TFG estimada; há poucos estudos sobre desfechos cardiovasculares em populações renais, apesar das claras diferenças de DCV em pacientes com DRC e DRT, em comparação com a população geral.

Para pacientes com DRC que experimentam um evento cardíaco aterosclerótico, é razoável prescrever tratamento preventivo secundário com agentes antiplaquetários, bloqueadores de receptores adrenérgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina e estatinas. No entanto, há pouca evidência para apoiar seu uso nesse cenário, e os pacientes com DCV pioram após infarto do miocárdio ou revascularização coronariana. Há uma tendência ao subtratamento na DRC, secundária à intolerância, efeitos adversos potencializados ou polifarmácia, sendo imperativo evitar o "niilismo terapêutico".

Um estilo de vida saudável é recomendado para todos os pacientes com DRC, que envolve parar de fumar, dieta hipossódica, controle de peso, evitar sedentarismo e bom controle do diabetes. Em pacientes com diabetes tipo 2 e DRC leve a moderada, o controle glicêmico mais intensivo (hemoglobina glicosilada <6,5%) tem sido associado a maior mortalidade cardiovascular e geral.

Na população com insuficiência renal terminal em hemodiálise de manutenção, a hemodiálise noturna diária parece melhorar a saúde cardiovascular e a sobrevida. Isso provavelmente é resultado de um melhor controle e menos “oscilações” do volume intravascular e eletrólitos. No entanto, com exceção de pequenas coortes em hemodiálise domiciliar, o tratamento diário é impraticável ou inacessível.

> Dislipidemia

Para redução de lipídios, os estudos mostraram que as estatinas foram associadas à redução de eventos cardiovasculares em pacientes com DRC leve a moderada. O estudo SHARP mostrou que a combinação sinvastatina/ezetimiba reduziu o risco de eventos vasculares ateroscleróticos na DRC. No entanto, os benefícios da redução de lipídios no SHARP foram observados principalmente em pacientes com DRC pré-diálise, enquanto os agentes de redução de lipídios não influenciaram significativamente eventos cardíacos não ateroscleróticos, como morte súbita.

Em pacientes em hemodiálise tratados com atorvastatina 20 mg/dia, o Estudo 4D não mostrou efeito significativo sobre morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral, em pacientes com diabetes tipo 2 e DRT.

No estudo AURORA, a rosuvastatina não reduziu os eventos cardiovasculares em comparação ao placebo em 2.800 pacientes com insuficiência renal terminal submetidos à hemodiálise de manutenção. No entanto, em receptores de transplante renal, o estudo ALERT mostrou que a fluvastatina reduziu as mortes cardíacas e o infarto do miocárdio não fatal.

> Pressão arterial

Um bom controle da pressão arterial em pacientes com DRC estágios 1-4 está associado a uma menor taxa de deterioração da função renal, atraso no desenvolvimento de DRT e possíveis benefícios para DCV. Em geral, as diretrizes recomendam que a pressão arterial em pacientes com DRC seja <140/90 mmHg; em pacientes com DRC e diabetes, e naqueles com proteinúria significativa (relação proteína/creatinina 100 mg/mmol), os valores alvo devem ser <130/80 mmHg.

Os inibidores do sistema renina-angiotensina (bloqueadores dos receptores da angiotensina) são preferidos quando tolerados, particularmente na diabetes e/ou na presença de proteinúria. Dados recentes sugeriram que a restrição moderada de sódio na dieta (<5 g de sal/dia) pode potencializar os efeitos dos bloqueadores do sistema renina-angiotensina.

Uma vez que os pacientes são estabelecidos em diálise, as estratégias para controle da pressão arterial são menos claras. A pressão arterial varia durante a diálise e entre as sessões de diálise e está intimamente relacionada ao volume intravascular. Tem sido sugerido que as medidas de pressão arterial em dias sem diálise são melhores do que as medidas de intradiálise, enquanto estudos prospectivos mostram uma relação linear com a mortalidade.

A escolha do agente em pacientes em diálise é igualmente difícil de recomendar. Não houve grandes resultados, embora o estudo FOSIDIAL de fosinopril versus placebo tenha mostrado uma tendência de melhor sobrevida no grupo de tratamento ativo. As diretrizes de pressão arterial do KDIGO não incluíam pacientes em diálise e, embora seja razoável seguir suas orientações sobre terapia individualizada, é difícil dizer mais do que evitar pressões sanguíneas extremas (pressão sistólica > 160 ou < 120 mmHg).

Não há evidências que sugiram que aspirina ou clopidogrel devam ser usados ​​especificamente para prevenção primária de DCV em pacientes com DRC. Para prevenção secundária de DCV ou após intervenção coronária, aspirina ou clopidogrel devem ser usados ​​seguindo diretrizes semelhantes às da população geral, apesar de um pequeno aumento do risco de sangramento na DRC.

> Anemia

A anemia na DRC é secundária à deficiência de ferro devido à diminuição da absorção e aumento da perda sanguínea, bem como redução das concentrações de eritropoietina. No recente estudo PIVOTAL, doses mais altas de ferro intravenoso proativo em pacientes em hemodiálise de manutenção reduziram vários desfechos cardíacos secundários, incluindo infarto do miocárdio (fatal, não fatal) e hospitalização por insuficiência cardíaca.

Por outro lado, ensaios clínicos que estudaram os efeitos da normalização da concentração de hemoglobina com agentes estimuladores da eritropoiese não mostraram redução no risco de DCV; normalizar a hemoglobina nesse contexto com agentes estimuladores da eritropoiese pode ser prejudicial, com risco aumentado de complicações trombóticas. Isso permanece controverso, mas as diretrizes atuais sugerem que em pacientes com DRC que necessitam desses agentes, a hemoglobina deve ser mantida entre 100 e 120 g/L.

Um novo desenvolvimento excitante nesta área é a investigação de inibidores de prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia, uma nova classe de drogas que ativam a via do fator induzível por hipóxia, levando à secreção endógena de eritropoietina e aumento da disponibilidade de ferro. Atualmente, esses medicamentos estão em ensaios clínicos de fase III, com medidas de desfechos cardiovasculares.

> Diabetes

A prevenção do diabetes tipo 2 provavelmente interromperá o número crescente de pacientes que necessitam de diálise. Foi estabelecido que, em diabéticos, o controle rigoroso da pressão arterial com bloqueadores do sistema renina-angiotensina reduz o desenvolvimento de DRT.

Nos últimos anos, um avanço foi a observação em ensaios clínicos de que os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2) reduzem o risco de DRT e eventos cardiovasculares em cerca de um terço a metade.

O estudo CREDENCE mostrou que esses benefícios persistem em pacientes com DRC estabelecida, com uma TFG estimada tão baixa quanto 30 mL/minuto/1,73 m². Embora essas descobertas ainda não tenham sido apoiadas nas diretrizes e o mecanismo não seja claro, é difícil não apoiar seu uso.

> Doença mineral óssea

A hiperfosfatemia e o HPT elevado estão associados ao aumento da mortalidade em estudos observacionais de pacientes com insuficiência renal terminal. No entanto, nenhum ligante de fosfato específico demonstrou reduzir a mortalidade cardiovascular.

O estudo EVOLVE (embora em uma população desequilibrada de pacientes em diálise) não mostrou um efeito significativo de cinacalcet em desfechos cardiovasculares compostos primários (morte, infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca ou doença vascular periférica).

No entanto, houve sugestão de melhor sobrevida em pacientes com doença valvar calcificada. Atualmente, o FGF-23 e outros alvos moleculares implicados na doença mineral óssea CVD permanecem alvos terapêuticos especulativos.

> Doença mineral óssea

A hiperfosfatemia e o HPT elevado estão associados ao aumento da mortalidade em estudos observacionais de pacientes com insuficiência renal terminal. No entanto, nenhum ligante de fosfato específico demonstrou reduzir a mortalidade cardiovascular.

O estudo EVOLVE (embora em uma população desequilibrada de pacientes em diálise) não mostrou um efeito significativo de cinacalcet em desfechos cardiovasculares compostos primários (morte, infarto do miocárdio, hospitalização por angina instável, insuficiência cardíaca ou doença vascular periférica).

No entanto, houve sugestão de melhor sobrevida em pacientes com doença valvar calcificada. Atualmente, o FGF-23 e outros alvos moleculares implicados na doença mineral óssea CVD permanecem alvos terapêuticos especulativos.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti