El retinoblastoma (Rb) es la neoplasia maligna ocular pediátrica más frecuente y representa el 2% de todos los cánceres infantiles. ^(1)(2)(3) El Rb se define como un crecimiento anormal y descontrolado de retinoblastos, células progenitoras de la retina, iniciado por una mutación del gen supresor tumoral RB1 ubicado en el cromosoma 13. ⁽⁴⁾ La pérdida de un alelo RB1 predispone a un individuo a la formación de tumores después de la pérdida del segundo alelo.⁽⁵⁾

El Rb se presenta en 2 formas:

1) Unilateral y unifocal, caracterizado por un solo tumor en 1 ojo, y
2) Rb multifocal, bilateral o unilateral, con múltiples focos tumorales en 1 o en ambos ojos.

El Rb es una enfermedad de niños pequeños, con dos tercios de los casos diagnosticados antes de los 2 años y 95% antes de los 5 años. ^(1)(2)(3) Si no se trata, la rápida expansión del tumor puede resultar en morbilidad visual, así como en mortalidad sistémica debido a metástasis e invasión local a través del nervio óptico.

Afortunadamente, debido a la mayor disponibilidad de pruebas genéticas y diagnósticos tempranos, nuevas terapias dirigidas y enfoques de tratamiento multimodal, las tasas de sobrevida libre de enfermedad en los países desarrollados se han acercado al 100%, con mejoras dramáticas en el pronóstico visual. ⁽⁶⁾ Sin embargo, el pronóstico general en países de bajos y medianos ingresos sigue siendo pobre.

Los esfuerzos actuales para ampliar la accesibilidad a tratamientos más nuevos tienen como objetivo mejorar los resultados del Rb a nivel mundial. En esta revisión, se resume la presentación clínica, el diagnóstico y el manejo del Rb, con foco sobre los nuevos enfoques de tratamiento. Para los fines de esta revisión, el término hereditario se referirá al Rb multifocal bilateral o unilateral y no hereditario se referirá al Rb unilateral, unifocal.

La incidencia de Rb a nivel mundial es de 11,8 casos por millón de niños de 0 a 4 años, con aproximadamente 7.000 a 8.000 casos nuevos por año y de 250 a 300 casos nuevos por año solo en los Estados Unidos.⁽⁷⁾⁽⁸⁾ La mayoría de los casos de Rb surgen en Asia, seguida de África y América Latina.⁽⁷⁾⁽⁸⁾

La tasa de Rb más avanzado es mayor en los países de bajos y medianos ingresos debido al diagnóstico tardío, el acceso limitado a la atención y menos opciones de tratamiento.⁽⁹⁾

La mayoría de los casos de Rb (60%) no son hereditarios y requieren 2 mutaciones somáticas independientes de RB1 para la iniciación del tumor, mientras que el 40% de los casos restante implican una mutación RB1 hereditaria. Todo Rb bilateral es heredable, aunque una pequeña porción (15%) de los casos unilaterales también puede albergar una mutación de línea germinal RB1.^(2)(10)(11) El Rb es una enfermedad de niños pequeños, con un promedio de edad al momento del diagnóstico estimada a nivel mundial en 0,46 años en casos hereditarios y 1,77 años en casos no hereditarios.⁽¹¹⁾

El gen RB1 fue el primer supresor de tumores en ser clonado y fue fundamental para la "hipótesis de doble golpe" de Knudson que indica que ambos alelos recesivos requieren inactivación para un cambio fenotípico.⁽¹²⁾ El producto del gen RB1, pRB, es una proteína clave en la regulación del ciclo celular. Aunque esta proteína está presente en todas las células cíclicas, su rol es más crítico en ciertas líneas, como las células progenitoras de la retina, que son altamente dependientes en pRB para su diferenciación apropiada en células retinales maduras y funcionales.⁽¹³⁾

Los "puntos críticos" de genes específicos aún no han sido identificados; en cambio, las mutaciones de RB1 tienden a ser específicas de la familia y se identifican a través de la tecnología de secuenciación de última generación. Las mutaciones de RB1 demuestran alta penetrancia y expresividad (13) Además, hay un pequeño subconjunto de casos no hereditarios con RB1 normal, pero con oncogén MYCN mutado, que tienden a ser muy agresivos y presentes en niños muy pequeños, en promedio 4,5 meses de edad.⁽¹⁴⁾

El Rb hereditario se diferencia del Rb no hereditario por la edad más temprana al momento del diagnóstico, el riesgo de enfermedad trilateral a partir de un tumor de glándula pineal no metastásico asociado, mayor riesgo de tumores no oculares secundarios, y mayor probabilidad de pasar una mutación RB1 a las generaciones futuras.^(2)(10)

La tasa de sobrevida a 10 años para aquellos con Rb hereditario es más baja, de 90,3% en comparación con 96,1% para aquellos con Rb no hereditario.^(15)(16) Por lo tanto, el asesoramiento genético es central para la futura planificación familiar del paciente. Existe un riesgo aproximado de Rb del 45% para la descendencia de pacientes con Rb hereditario, mientras que el riesgo de heredar el alelo mutante es solo del 7,5% en la descendencia de pacientes con Rb no hereditario.^(15)(16)

La presentación del Rb varía dependiendo de la extensión del crecimiento del tumor. El signo clínico inicial más frecuente es la leucocoria, definida como una pupila blanca, que generalmente es detectada por los padres, un neonatólogo o el pediatra. Menos comúnmente, el Rb se presenta con estrabismo o visión reducida por afectación macular.^(10)(16)

Los casos que imitan una celulitis orbitaria causados por necrosis tumoral extensa, proptosis significativa, glaucoma o hipema espontáneo ocurren solo en los casos más avanzados y típicamente en países en desarrollo que carecen de un cribado visual rutinario generalizado para lactantes y niños.^(10)(16)(17)

El tumor inicial suele aparecer como una masa blanca elevada, que se vuelve vascularizada y opaca a medida que aumenta de tamaño. Puede exhibir un crecimiento endofítico en la cavidad vítrea, un crecimiento exofítico en el espacio subretiniano, o un patrón de crecimiento mixto. Con menos frecuencia, el Rb puede ser difusamente infiltrativo, que es más difícil de diagnosticar dada la ausencia de una lesión discreta.^(17)(18)(19)

El tumor de regresión espontánea, conocido como retinoma o retinocitoma, es raro y aparece como una lesión grisácea con calcificación y atrofia. Los retinomas pueden progresar a Rb activo y requieren monitoreo.⁽²⁰⁾ Una lesión de Rb activa no tratada continuará creciendo, dando lugar a un desprendimiento total de retina, hemorragia intraocular y/o glaucoma neovascular. ^(17)(18)(19) El Rb metastásico o la extensión local más allá del globo ocular puede resultar en tasas de sobrevida de menos de 1 año en el niño afectado.^(10)(16)

En ocasiones, el examen oftalmológico inicial confirma el diagnóstico de Rb. Sin embargo, la mayoría de las veces, una evaluación completa requiere un examen bajo anestesia (EBA) para ver cuidadosamente todo el segmento posterior con depresión escleral para identificar todos los focos tumorales y descartar definitivamente Rb dentro o fuera.⁽¹⁰⁾

Técnicas de imágenes adicionales durante una EBA ayudan con el diagnóstico, como la ecografía B-scan (bidimensional), que se usa para medir el tamaño del tumor y la profundidad de la invasión e identificar calcificaciones que apoyan el diagnóstico de Rb.⁽²¹⁾ También se realiza a menudo documentación fotográfica con imágenes de gran angular.

La angiografía con fluoresceína se puede utilizar para evaluar el suministro vascular del tumor tanto en la evaluación inicial como durante todo el curso de tratamiento.⁽²¹⁾ La tomografía de coherencia óptica (TCO) proporciona información estructural sobre la afectación de la retina y el nervio óptico. La TCO también puede detectar pequeños tumores perdidos en la oftalmoscopia indirecta.^(21)(22)

La confirmación diagnóstica y la estadificación del tumor durante una EBA son críticas para la planificación y el pronóstico del tratamiento.

Una vez que se confirma el diagnóstico de Rb, la resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro y órbitas es una parte fundamental de la evaluación inicial para evaluar la afectación del nervio óptico, la diseminación extraocular, o el Rb trilateral secundario a un tumor de la glándula pineal.^(21)(22)

Las guías de detección del Rb se han optimizado para obtener una alta sensibilidad para identificar correctamente los casos de Rb lo antes posible. El riesgo basal de la población de desarrollar Rb es del 0,007%.⁽²³⁾ Los hijos de padres con Rb no hereditario tienen un 7,5% de riesgo de tener Rb, y los hijos de padres con Rb hereditario tienen un riesgo del 45%.^(15)(16)

Todos los niños que son familiares de pacientes con Rb deben someterse a pruebas genéticas y recibir un examen oftalmológico basal completo. La estratificación del riesgo luego se completa en base a la historia familiar de Rb (es decir, qué parientes están afectados y cuántos) y los resultados de las pruebas genéticas.⁽²³⁾ Tales factores ayudan a determinar el momento y la longevidad de los exámenes oftalmológicos seriados.

Las guías actuales sugieren el cribado de pacientes en riesgo desde el nacimiento hasta los 7 años de edad. Después de 7 años, si no hay evidencia clínica de Rb y si el paciente no alberga una mutación RB1, no se requiere más seguimiento oftalmológico.⁽²³⁾ Sin embargo, si existe una mutación RB1, se debe realizar cribado oftalmológico todos los años y por tiempo indefinido.⁽²³⁾

Además, los niños con antecedentes familiares de Rb y una mutación RB1 conocida en uno o ambos padres se encuentran en un nivel de riesgo significativamente mayor de desarrollar Rb, para lo cuales se pueden realizar actualmente pruebas prenatales a través del muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis para confirmar una mutación RB1 en el feto.^(22)(24)

La confirmación prenatal de una mutación RB1 con un seguimiento cercano y exámenes seriados tempranos permite un tratamiento más temprano cuando sea necesario, disminuye la morbilidad, y mejora los resultados en estos pacientes que están en la categoría de mayor riesgo.^(22)(24)

Centros especializados con equipos multidisciplinarios (oftalmólogos, oncólogos pediátricos, radiólogos intervencionistas, y genetistas) y protocolos de tratamiento establecidos son la base operativa para la atención extendida del Rb. Se han establecido protocolos de tratamiento con el objetivo principal de minimizar la morbilidad y la mortalidad. Avances recientes en el tratamiento del Rb han reducido significativamente la morbilidad visual sin tener un impacto negativo en la sobrevida global.⁽²²⁾

Terapias más nuevas que se centran en la administración local de medicamentos han resultado en un aumento de la concentración intraocular de agentes terapéuticos, disminución de la exposición sistémica y mejora de la tolerabilidad general.⁽⁶⁾ Desafortunadamente, en países en desarrollo donde el acceso al tratamiento y/o las opciones terapéuticas son más limitados, la ceguera e incluso la muerte todavía ocurren.

Varios nuevos sistemas de clasificación han evolucionado para reemplazar la clasificación original de Reese-Ellsworth, que fue desarrollada para predecir el salvamento del globo ocular después de la radioterapia de haz externo (RHE).⁽²⁵⁾

Las modalidades de tratamiento más nuevas han reemplazado en gran medida a la RHE, lo que llevó a que el sistema de clasificación de Reese-Ellsworth quedara obsoleto. La Clasificación Internacional de Retinoblastoma (CIRB) se introdujo a principios de la década de 2000 para predecir mejor los resultados después de la quimioterapia sistémica (Tabla 1). ^(26)(27)

La clasificación de la gravedad del Rb utilizando la estadificación CIRB es fundamental para orientar el tratamiento en la era actual de quimioterapia sistémica combinada con terapias locales. Los tumores se clasifican de los grupos A a E, en base a la probabilidad descendente de salvamento del globo después del tratamiento. Los tumores de los grupos A y B están restringidos a la retina, mientras que la diseminación local se ve en el grupo C y la diseminación difusa en el grupo D.

Por último, los ojos del grupo E son aquellos que han sido destruidos por el tumor y tienen la probabilidad más baja de rescate.^(10)(26)(27) Cabe señalar que la categorización del tumor, especialmente para los casos más severos, puede variar ligeramente entre los centros de tratamiento. Con el aumento del uso de la quimioterapia local, la estadificación CIRB pronto puede ser reemplazada por un esquema de clasificación más relevante.

El sistema de estadificación del Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer es una rúbrica alternativa que utiliza los criterios TGM (tumor, ganglio, metástasis) para estimar sobrevida y preservación del globo, considerando factores de riesgo clínicos e histológicos, presencia o ausencia de una mutación de la línea germinal y la presencia de compromiso de ganglios linfáticos o metástasis a distancia.^(28)(29)

En última instancia, la clasificación del tumor, la lateralidad, el número de focos, la localización y el tamaño, la presencia o ausencia de siembra vítrea, la edad y salud del niño, y las preferencias familiares son todos factores que juntos tienen un impacto significativo en el curso del tratamiento.^(6)(30) Los principios universales del tratamiento del Rb incluyen reducir la mortalidad sobre todas las cosas y eliminar el tumor en su totalidad mientras se minimiza el daño a otros tejidos.

La prevención de metástasis o de diseminación extraocular es primordial, y reducir el riesgo a largo plazo de tumores secundarios, salvar el ojo y preservar la mayor cantidad de visión posible son consideraciones críticas adicionales.

En general, los ojos del grupo A pueden requerir solo tratamientos focales, como crioterapia o termoterapia transpupilar, mientras que los ojos del grupo B al D típicamente responden mal a los tratamientos focales solos y requieren tratamiento sistémico y/o también quimioterapia local (Fig. 4).^(10)(31)

> Enucleación

La enucleación, la extirpación del ojo afectado, sigue siendo un pilar del tratamiento desde el inicio de la atención del Rb, incluso con el advenimiento de tratamientos más modernos.

Todavía es el tratamiento de elección para el Rb avanzado en países de bajos ingresos y en algunos de ingresos medios. Sin embargo, desde finales de la década de 1990, los principales centros de Rb han podido reducir sus tasas de enucleación significativamente a favor de nuevas técnicas que permiten salvar el globo ocular. ⁽³²⁾

La enucleación sigue siendo un tratamiento primario para los ojos del grupo E y algunos del grupo D. También es una opción para casos menos graves, como el Rb unilateral que afecta a familias que pueden no ser capaces de manejar el impacto psicológico y económico potencial de los tratamientos recurrentes que requieren muchas más visitas al hospital, EBA y días perdidos de trabajo por otros tratamientos. ^(32)(33)

La enucleación también puede ser la mejor opción para los ojos con tumor recurrente después del tratamiento primario. Por último, la enucleación es un procedimiento único que ofrece una cura potencialmente definitiva, reduce la carga del tratamiento y evita la anestesia recurrente, que puede tener implicaciones neurológicas en la población pediátrica muy joven.

Durante la enucleación, se intenta la sección del nervio óptico tan atrás como sea factible para aumentar las posibilidades de un margen quirúrgico negativo. Se quita todo el ojo con trauma mínimo para prevenir la siembra del tumor en la órbita.⁽³⁴⁾

La evaluación histopatológica del ojo puede identificar características de alto riesgo como la invasión de la coroides, el nervio óptico, la esclerótica o la cámara anterior. Dichos hallazgos impulsarían la administración de quimioterapia sistémica adyuvante para prevenir las metástasis, lo cual sería muy probable a la luz de tales hallazgos.^(27)(34)

Después de la enucleación, se puede insertar un implante sintético en la órbita y unirlo a los músculos extraoculares para una mejor restauración de la motilidad ocular. Una vez que se ha colocado un caparazón escleral, diseñado por un ocularista para que coincida con el ojo restante, la estética da una apariencia muy natural.

> Quimioterapia sistémica

La quimioterapia intravenosa sistémica (QIS) se introdujo y se popularizó a mediados de la década de 1990 como tratamiento para el Rb. Poco tiempo después, los resultados del Rb comenzaron a ser marcados significativamente por mejores tasas de sobrevida general y de salvamento del globo ocular debido a la reducción de la carga tumoral intraocular y al tratamiento eficaz temprano de las micrometástasis sistémicas.⁽⁶⁾

La QIS también se usa para tratar el Rb extraocular y trilateral y se ha convertido en un tratamiento primario estándar para la mayoría de los tumores de los grupos B, C y D.⁽³⁵⁾ La QIS no solo ayuda a proteger contra y/o tratar los tumores no oculares secundarios, sino que también permite la quimiorreducción del tumor centinela y, por lo tanto, la mayor eficacia de los tratamientos locales subsiguientes.⁽³⁶⁾

La QIS se usa en la mayoría de los casos hereditarios, dado el mayor riesgo de tumores no oculares secundarios, y también como tratamiento adyuvante después de la enucleación si hay evidencia de invasión extraocular (nervio óptico, escleral, cámara anterior, etc.), como se mencionó anteriormente.⁽⁶⁾ Además, la QIS se puede utilizar en niños que son demasiado pequeños para la quimioterapia intraarterial debido a la limitante de su pequeño calibre de vaso distal (radial o femoral).⁽³⁷⁾

Los agentes quimioterapéuticos más utilizados incluyen carboplatino, etopósido y vincristina.^(6)(36)(38) En promedio, los pacientes reciben 6 a 9 ciclos de tratamientos intravenosos mensuales.⁽⁶⁾ La QIS tiene la ventaja adicional de hacer obsoleta la RHE. La RHE se asocia con un extenso perfil de efectos secundarios locales, lo que resulta en tasas significativamente mayores de tumores no oculares secundarios.

Posibles eventos adversos relacionados con la radiación tales como deformidad orbital, cataratas y retinopatías inducidas por radiación, y tumores locales no oculares secundarios no se observan con la QIS. Los eventos adversos sistémicos tienden a ser leves e incluyen fiebre, pérdida de cabello, citopenia, náuseas y constipación. Efectos secundarios más graves, como hiponatremia, nefrotoxicidad, ototoxicidad, leucemia secundaria, infertilidad, y fracaso del tratamiento son raros.^(6)(36)(39)

> Quimioterapia intraarterial

La quimioterapia local para el Rb se desarrolló con los objetivos de reducir los efectos secundarios sistémicos asociados con la QIS y aumentar el salvataje del globo ocular para ojos con enfermedad más avanzada al momento del diagnóstico.

La quimioterapia intraarterial (QIA) para Rb se introdujo por primera vez en Japón a fines de la década de 1980 para administrar de manera segura melfalán al ojo afectado a través de la arteria carótida bajo anestesia general.^(40)(41) Desde entonces, la QIA se ha convertido en una modalidad clave en el manejo actual del Rb.⁽⁴²⁾

La QIA fue utilizada en los Estados Unidos inicialmente por Abramson y col.^{(37)(40)(41)(42)} Los agentes quimioterapéuticos más utilizados incluyen melfalán, topotecán y carboplatino, que se infunden mediante microcateterismo transfemoral con avance hacia la arteria oftálmica bajo guía fluoroscópica, lo que resulta en una mucho mayor concentración local en comparación con la QIS.

Se requieren generalmente al menos 3 tratamientos mensuales, y el número de agentes quimioterapéuticos requeridos variará según el escenario del tumor.^(40)(41)(42) La arteria femoral puede ser difícil de acceder en niños muy pequeños menores de 3 meses, limitando así la utilización de la QIA.⁽³⁷⁾

La QIA es ampliamente aceptada como tratamiento primario para los ojos con RB unilateral de los grupos B a D.^(10)(31)(43) La QIA también se utiliza como terapia secundaria para la recurrencia del tumor y ante siembras subretinianas o vítreas.^(6)(31) La QIA se puede utilizar junto con la QIS para los casos bilaterales avanzados para reducir la carga de QIS requerida y también puede repetirse después de una ronda inicial de QIA.

La QIA no es ideal para el tratamiento primario en pacientes con diseminación extraocular, incluyendo invasión del nervio óptico o de la esclerótica, metástasis sistémicas o signos de enfermedad avanzada como celulitis aséptica, hemorragia vítrea, hipema o glaucoma neovascular.^(31)(43) El uso de QIA en el Rb unilateral más avanzado sigue siendo controvertido; sin embargo, hay datos que demuestran tasas de rescate del globo superiores con QIA que con QIS para el Rb unilateral.^(32)(44)

Los estudios han informado tasas de regresión de tumores sólidos a los 5 años tan altas como del 94% con QIA primaria, así como tasas de salvamento del globo superiores al 85% incluso para ojos con Rb avanzado grupo D que reciben QIA primaria.⁽⁴³⁾ Si un paciente tiene enfermedad bilateral avanzada, la QIA puede combinarse con otras terapias en lugar de la enucleación bilateral.

En muchos pacientes, la QIA es seguida por otros tratamientos focales para lograr una  consolidación completa. En esos casos, la quimiorreducción con QIA ayuda significativamente al éxito de las terapias secundarias.⁽⁶⁾

Resultados de una encuesta reciente demostraron que para una gran mayoría (>75%) de los ojos con RB del grupo D, la primera línea de tratamiento es la QIA.⁽⁴⁵⁾ Desafortunadamente, no es factible realizar estudios clínicos aleatorizados robustos sobre el manejo del Rb para probar científicamente si un tratamiento primario es superior a otro.

La QIA ofrece las claras ventajas de evitar la mayoría de los efectos adversos sistémicos asociados con la QIS mientras aporta una concentración mucho más alta de medicamento en el sitio del tumor.⁽³¹⁾ A pesar de sus ventajas, existen toxicidades oculares locales asociadas con la QIA que no pueden ser ignoradas.

Se han reportado eventos isquémicos vasculares oculares, hemorragia vítrea, miositis, congestión orbitaria que conduce a síndrome compartimental, atrofia óptica, estenosis de la arteria oftálmica y pérdida de visión.^{(43)(46)(47)(48)} Además, se ha observado neutropenia transitoria y complicaciones del cateterismo, como la oclusión de la arteria femoral con isquemia distal.^(37)(49)

Las complicaciones potencialmente mortales del cateterismo, como el accidente cerebrovascular y la muerte, son teóricas. Limitaciones adicionales para muchos pacientes afectados y sus familias incluyen la necesidad de subespecialistas capacitados (neurocirujano o radiólogo intervencionista), el alto costo y el acceso a un centro de tratamiento que realice QIA.⁽³¹⁾

> Quimioterapia intravítrea

La quimioterapia intravítrea (QIV), que consiste en inyectar medicamento directamente en la cavidad vítrea, se formalizó por primera vez como tratamiento a principios de la década de 2000.⁽⁵⁰⁾ El riesgo de resiembra potencial del tumor que resulta en metástasis local había sido durante mucho tiempo el obstáculo clave para que la QIV se convirtiera en una opción terapéutica.

Con refinamiento de la técnica del proceso y resultados alentadores con respecto al muy bajo riesgo real de extensión extraocular asociada, la QIV está ganando adeptos en muchos centros de tratamiento de Rb para ojos del grupo D y E que de otro modo podrían haber requerido enucleación. La QIV no se considera tratamiento primario y se reserva para tratar las siembras subretinianas y/o vítreas refractarias.^(51)(52)(53)

La técnica refinada actual para administrar QIV implica primero bajar la presión del ojo con una paracentesis de la cámara anterior antes de la inyección para ayudar a prevenir el reflujo. Bajo anestesia general, se inyectan agentes quimioterapéuticos directamente en el segmento posterior a través de un enfoque pars plana. Después de la inyección del medicamento (melfalán, topotecán, o una combinación) con una aguja de calibre pequeño^{(30 o 32)}, se aplica crioterapia en el sitio de inyección para destruir cualquier siembra tumoral residual.^(52)(53)(54)

Una revisión sistemática sobre QIV demostró que con esta técnica, el mayor riesgo de propagación del tumor es esencialmente cero, en comparación con un riesgo de aproximadamente 0,4% antes del refinamiento del procedimiento^{.(53)(55)(56)}

En promedio, los pacientes requieren al menos 6 inyecciones una vez cada 2 a 4 semanas.^(51)(52)(53) Como la QIA, la QIV evita el riesgo de efectos secundarios sistémicos, aunque se han descripto efectos secundarios, como hemorragia vítrea, atrofia coriorretiniana, hipotonía ocular, uveítis anterior, inflamación del nervio óptico, catarata secundaria, conjuntivitis transitoria y siembra extraocular del tumor.^{(52)(56)(57)(58)}

La toxicidad retiniana reflejada por amplitudes electrorretinográficas reducidas ha sido demostrada en ojos de conejos y humanos con  Rb que recibieron QIV.⁽⁵⁶⁾ Pacientes con siembras vítreas en toda la cavidad vítrea, glaucoma secundario, o invasión anterior significativa son malos candidatos para la QIV.⁽⁵⁴⁾

> Quimioterapia intracameral y quimioterapia intravítrea de precisión

La quimioterapia intracameral  y la quimioterapia intravítrea de precisión son las 2 evoluciones más recientes en la administración de quimioterapia local para el tratamiento del Rb, introducidas en 2017 y 2018, respectivamente.^(59)(60)

La primera fue diseñada para ayudar a salvar ojos con siembra de la cámara anterior que previamente hubieran requerido enucleación. La quimioterapia intracameral requiere aspiración del humor acuoso por vía transcorneal y reemplazo de ese volumen con melfalán o topotecán.

La crioterapia se aplica en el lugar de la inyección.⁽⁵⁹⁾ Esta última se ha utilizado para tratar la siembra vítrea localizada inyectando la quimioterapia muy cerca de la siembra vítrea bajo visualización directa usando oftalmoscopia indirecta⁽⁶⁰⁾ Los datos sobre ambas modalidades son limitados y ninguna ha progresado aún a un uso generalizado, pero pueden contribuir a la próxima ola de avances en el tratamiento del Rb.

> Quimioterapia periocular

Se puede inyectar carboplatino o topotecán en el espacio subconjuntival o subtenoniano para lograr niveles más altos en el vítreo de lo que se puede lograr con la QIS. La quimioterapia periocular se ha utilizado como un tratamiento adyuvante en el grupo de ojos D o E que requieren una dosis local más alta de quimioterapia. Sin embargo, debido a su alto perfil de efectos secundarios y al advenimiento de opciones de tratamiento alternativas, la quimioterapia periocular rara vez se utiliza.

Como terapia única, el tratamiento periocular da como resultado altas tasas de fracaso y, por lo tanto, debe combinarse con otras terapias.⁽⁶¹⁾ Complicaciones asociadas con esta modalidad incluyen edema palpebral, equimosis periorbital, atrofia de la grasa orbitaria, fibrosis de los músculos extraoculares con estrabismo posterior y atrofia del nervio óptico. (61)(62)(63)

> Terapias Focales

Crioterapia, termoterapia transpupilar (TTT), coagulación láser, y braquiterapia con placas se utilizan como tratamientos primarios para tumores pequeños y aislados en ojos del grupo A y B, como tratamientos secundarios después de la consolidación primaria con QIS para ojos más avanzados, o para la recurrencia del tumor.

A veces, se utiliza una combinación de terapias focales para lograr una consolidación tumoral suficiente. Se debe tener precaución en casos de afectación macular, ya que la cicatrización coriorretiniana es un efecto secundario conocido con todas las terapias focales.

La crioterapia administra nitrógeno líquido a la esclerótica que recubre el tumor bajo oftalmoscopia indirecta. Normalmente se usa junto con QIS o QIA y se puede utilizar para acceder a tumores ubicados en la parte posterior o anterior en la retina.⁽³⁸⁾ La TTT utiliza un láser de diodo de 810 nm para calentar y destruir las células tumorales.

Es un enfoque útil para tumores pequeños ubicados posteriormente y, como la crioterapia, se utiliza junto con la quimioterapia. Pueden ser necesarios hasta 6 ciclos de TTT mensual para lograr la calcificación  o cicatrización completa del tumor. Los efectos secundarios pueden incluir cataratas focales, fibrosis retiniana u oclusión vascular, y atrofia sectorial del iris^{.(32)(64)(65)}

La fotocoagulación con láser y la braquiterapia con placas actualmente se utilizan solo en raras ocasiones como tratamientos focales a favor de la crioterapia y la TTT. La fotocoagulación láser utiliza un láser de argón de 520-nm para interrumpir el suministro de sangre al tumor. Como la TTT, este es un tratamiento útil para pequeños tumores posteriores.

La fotocoagulación también se puede usar para tratar la neovascularización de la retina asociada al Rb. La braquiterapia con placas se utiliza como tratamiento secundario para tumores medios y para la recurrencia tumoral después de QIS o QIA. Implica asegurar una placa radiactiva a la esclerótica que recubre el tumor.

La radiación ionizante (más comúnmente yodo-125 o rutenio-106) da como resultado la muerte gradual de las células tumorales. Las células del Rb son sensibles a esta terapia debido a la alta tasa de replicación de las células tumorales.⁽⁶⁶⁾ La retinopatía por radiación y la neuropatía óptica que pueden comprometer la visión, así como las 2 cirugías adicionales para implantar y explantar la placa, han contribuido a la disminución de su uso.^(64)(66)

Una vez que se ha iniciado el tratamiento, los pacientes son seguidos en promedio una vez cada 3 a 4 semanas. La RMN del cerebro y las órbitas se repite cada 6 meses hasta los 5 años de edad para monitorear la extensión local y el Rb trilateral.

El oncólogo pediátrico podrá solicitar evaluación sistémica adicional que involucre estudios de laboratorio, análisis del líquido cefalorraquídeo o imágenes corporales.

Una vez que el paciente está completamente tratado y "libre de cáncer", el seguimiento debe continuar indefinidamente. Los estudios han demostrado que las recurrencias son muy raras más allá de los 3 años después del tratamiento; sin embargo, se han reportado remisiones tardías.⁽⁶⁷⁾

La vigilancia oftalmológica regular no solo se enfoca en optimizar la recuperación visual, tratar la ambliopía, proteger el ojo no afectado y detectar la recurrencia tumoral, sino que también se centra en el manejo de cualquier posible efecto secundario del tratamiento del Rb como cataratas y glaucoma.

Dadas las todavía bajas tasas de sobrevida global y de salvamento del globo ocular en todo el mundo causadas por las disparidades en la atención de la salud en los países en desarrollo, los esfuerzos actuales en el tratamiento del Rb se centran en aumentar la asequibilidad y accesibilidad a los tratamientos disponibles, minimizando los efectos secundarios asociados y las complicaciones, y aumentando la longevidad de la eficacia del tratamiento.

Además, existen nuevas áreas de investigación de agentes quimioterapéuticos alternativos, como las antraciclinas, que pueden ser efectivos en el Rb así como de la terapia dirigida molecularmente.⁽⁶⁸⁾ Esta última no ha tenido aún un gran éxito y se basa en la teoría de que pueden objetivarse mutaciones o genes secundarios específicos además de RB1 que pueden estar implicados en la tumorigénesis.

Un ejemplo implica una pequeña molécula dirigida a la nutilina-3, que participa en la activación de p53. En modelos de ratón, la inyección subconjuntival de esta pequeña molécula, que inhibe p53 y conduce a la apoptosis, resultó en una disminución de la carga tumoral cuando se utilizó junto con topotecán; esta modalidad está ahora en ensayos de fase 1.⁽⁶⁹⁾

La inhibición de la proteína SYK, que se requiere para la sobrevida de las células Rb, causó la muerte de las células Rb en modelos de ratón.⁽⁷⁰⁾ Se ha demostrado que los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), que también se encuentran en estudios de fase 1, enlentecen el crecimiento tumoral  en modelos de ratón con efectos secundarios sistémicos limitados, lo que sugiere que los inhibidores de HDAC pueden ser específicos de las células Rb.⁽⁷¹⁾

La terapia génica es otra área de investigación, que implica la introducción de material genético viral o bacteriano en células tumorales que está preprogramado para matar células malignas. Actualmente se está realizando un estudio de fase 1 de un vector de adenovirus para el tratamiento de siembras vítreas.⁽⁷²⁾ La administración de fármacos locales mediante nanotecnología presenta otra área potencial para una mayor investigación.

Varios materiales para la administración de fármacos como liposomas y nanopartículas de oro puede dirigirse a células específicas y diseñarse para liberar el fármaco, lo que aumenta la vida media de la quimioterapia intraocular. Estudios en curso están examinando la nanotecnología para el tratamiento del Rb en ​​modelos de conejo y ratón.^(73)(74)

Por último, se investiga el espacio supracoroideo como un sitio para la administración de fármacos para el Rb, lo que evita entrar completamente en la cavidad vítrea, haciéndola teóricamente más segura que la QIV, al mismo tiempo que se logran concentraciones suficientemente altas de quimioterapia local. Están en curso ensayos de fase 1 que utilizan una microaguja para inyectar triamcinolona en el espacio supracoroideo para el tratamiento de la uveítis y para inyectar quimioterapia en un modelo de conejo con Rb.⁽⁷⁵⁾

Debido a los recientes avances en el manejo del Rb en ​​los últimos 30 años, una enfermedad que amenaza la vida y que causa ceguera ahora puede ser manejada con herramientas que reducen notablemente los altos niveles de morbilidad y mortalidad previos.

Con una multitud de opciones y posibles variaciones en las combinaciones de tratamientos, ciertos principios centrales no deben ser eclipsados ​​por este emocionante cambio en el paradigma del tratamiento del Rb. La sobrevida promedio sigue siendo la máxima prioridad, y no debe ser subvertida por la perspectiva de salvamento del globo ocular.

Un enfoque de equipo multidisciplinario es la piedra angular para lograr el éxito inmediato y a largo plazo. Por último, el mejor enfoque de tratamiento para cada paciente debe ser uno que considere las características individuales de la enfermedad, así como las necesidades de la familia desde el punto de vista económico y psicológico.

Mirando hacia atrás la rápida tasa de descubrimiento en el tratamiento del Rb, es emocionante considerar lo que revelará la próxima década de investigación sobre este tumor.

Tabla 1. Clasificación Internacional de Retinoblastoma^(10)(26)(27)

^aLa foveola es el centro de la mácula y es responsable de la visión más nítida

El retinoblastoma es la neoplasia maligna ocular pediátrica más frecuente y es una enfermedad de niños pequeños, con un 95% de los casos diagnosticados antes de los 5 años. Si no se trata, la rápida expansión del tumor puede resultar en morbilidad visual y en mortalidad sistémica potencial debido a metástasis e invasión local.

Afortunadamente, debido a la mayor disponibilidad de pruebas diagnósticas tempranas, nuevas terapias dirigidas y enfoques de tratamiento combinado, las tasas de sobrevida libre de enfermedad en países desarrollados se acercan al 100%, aunque el pronóstico general en países de bajos y medianos ingresos sigue siendo pobre.

Los esfuerzos actuales deben centrarse en el diagnóstico rápido y preciso de esta enfermedad, así como en la accesibilidad de la población infantil a los tratamientos más nuevos para mejorar los resultados del Rb y disminuir su morbimortalidad.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol