Con las mejoras en las opciones de tratamiento y en la sobrevida ^[1], el número de mujeres que viven con un cáncer metastásico de mama en los EEUU está aumentando ^[2,3]. En una revisión de 21.372 mujeres con cáncer de mama en estadio IV diagnosticadas en 1988-2011, la mediana de la sobrevida aumentó desde 20 meses a 26 meses ^[4].

Asimismo, el pronóstico entre las pacientes con enfermedad metastásica puede variar significativamente, estando la sobrevida conocida influenciada por la demografía de la paciente, grado del tumor, biología tumoral, y patrón de extensión de la diseminación metastásica ^[4-6]. Aunque el cáncer de mama metastásico de novo§, en los EEUU, comprende sólo el 6% de todos los cánceres mamarios diagnosticados cada año ^[7], representa una oportunidad única para refinar las estimaciones de pronóstico para la enfermedad en estadio IV.

Actualmente, las guías de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) para varias enfermedades malignas primarias, incluyendo el cáncer de colon, pulmón, ovario, y tiroides, contienen grupos subdivididos entre los pacientes con enfermedades metastásica a distancia, para brindar estimaciones pronósticas más precisas ^[8].

Por ejemplo, los pacientes con cáncer de tiroides en los EEUU son estratificados usando una combinación de edad, y enfermedad metastásica a distancia, para determinar el estadio global final: para los pacientes con enfermedad metastásica primaria, aquellos con edad < 55 años son clasificados como teniendo una enfermedad en estadio II, comparados con aquellos ≥ 55 años, clasificados como teniendo una enfermedad en estadio IV ^[8].

Con la implementación de la 8º edición del AJCC Cancer Staging Manual, las estimaciones pronósticas para el cáncer de mama en estadio temprano han sido refinadas, incorporando factores anatómicos y biológicos dentro de un estadio de pronóstico ^[9]. No obstante, mientras que esos mismos factores pueden afectar el pronóstico en la enfermedad metastásica ^[5,6], no existen en la actualidad guías estándar para estratificar pacientes con cáncer de mama metastásico de novo.

En consecuencia, los autores de este trabajo buscaron evaluar la asociación de la estadificación anatómica, biología del tumor, y patrón de la enfermedad metastásica, con la sobrevida global (SG), en pacientes con cáncer de mama metastásico de novo, y proponer un modelo para la estratificación pronóstica, que divide a las pacientes en 3 subgrupos únicos (estadios IVA, IVB, y IVC).

Métodos

Las pacientes adultas (edad ≥ 18 años) diagnosticadas clínica o anatomopatológicamente con cáncer metastásico de mama (cM1 o pM1), entre 2004 y 2014, fueron seleccionadas de la National Cancer Data Base (NCDB). Según las pautas de la NCDB, los datos de sobrevida para pacientes diagnosticados en el año más reciente de la base de datos están enmascarados: por lo tanto, todas las pacientes diagnosticados en 2014 fueron excluidas.

Las pacientes con pérdida del estadio clínico T o N, grado tumoral, estatus del receptor estrogénico (RE), estatus del receptor de progesterona (RP), estatus del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (REH2), o sitio de la enfermedad metastásica, fueron excluidas.

El estatus del REH2 fue recolectado de manera confiable sólo desde 2010, por lo que todas las pacientes diagnosticadas antes de 2010 fueron excluidas. Al limitar el análisis a las pacientes desde 2010 hasta 2013, los autores fueron capaces de determinar las tasas de sobrevida a 3 y 5 años. Las pacientes que no fueron catalogadas con base en la clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud, y aquellas que no fueron sometidas a ningún tratamiento, fueron excluidas.

Las características de las pacientes y de la enfermedad fueron resumidas con N (%) para las variables categóricas, y mediana (rango intercuartil [RIC]) para las variables continuas. Las tasas de SG a 3 y 5 años fueron estimadas utilizando el método de Kaplan-Meier. La SG fue definida como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o el último control alejado.

Se utilizó un análisis de partición recursiva (APR) ^[10] para agrupar a las pacientes con SG similar, basado en el estadio cT, cN, grado tumoral, RE, RP, REH2, número de sitios con metástasis a distancia (determinado por la cantidad de tejidos/órganos involucrados, no necesariamente por el número de tumores metastásicos), y metástasis sólo en hueso (si/no). El criterio de división se estableció en un valor P de rango logarítmico de 0,10.

La partición recursiva es un enfoque de clasificación que particiona los datos basado en las covariables incluidas en un modelo de regresión. Es recursivo, lo que significa que primero particiona los datos por la división de las covariables más influyentes, y luego continúa dividiendo los subgrupos recién creados en función de la influencia de las covariables.

Cada subgrupo es examinado separadamente, y diferentes covariables puede ser usadas para particionar diferentes subgrupos al mismo nivel del árbol de decisión. Ese algoritmo de detiene cuando se alcanza un criterio preespecificado; en este caso, cuando el valor de P en la prueba de rango logarítmico para un intento de partición era > 0,10, para todas las covariables posibles para todos los subgrupos.

El conjunto final de subgrupos se llama nodos terminales. Después de la partición recursiva, las tasas de SG a 3 años fueron estimadas para cada nodo terminal. Las pacientes fueron agrupadas con base en la asociación de las características de la enfermedad con la SG a 3 años. El agrupamiento final de las pacientes con sobrevida homogénea fue creado con base en el amalgamiento de los nodos terminales, y sobre las tasas de SG a 3 años, de la siguiente manera:

• El Grupo A fue definido combinando las características clínicas de los grupos con una tasa de SG a 3 años > 50% (todos los nodos terminales con una tasa de SG a 3 años > 50% fueron colapsados).
   
• El Grupo B fue definido combinando las características clínicas de los grupos con una tasa de SG a 3 años de 30% a 50% (todos los nodos terminales con una tasa de SG a 3 años de 30% a 50% fueron colapsados).
   
• El Grupo C fue definido combinando las características clínicas de los grupos con una tasa de SG a 3 años < 30% (todos los nodos terminales con una tasa de SG a 3 años < 30% fueron colapsados).

Se aplicó bootstraping¨ y ese algoritmo se repitió 1000 veces. Se realizó el bootstraping porque permite una predicción que es más representativa de la población verdadera. Para cada iteración se extrajo una muestra con reemplazo del conjunto de datos original, y los grupos finales de pacientes fueron creados con base en esa muestra. Los resultados fueron resumidos y las asignaciones al grupo final se determinaron en función de los grupos en los que cada combinación característica de la enfermedad caía con mayor frecuencia.

Las tasas de SG a 3 y 5 años, y los intervalos de confianza (IC) del 95% de los grupos definidos (A/B/C) fueron estimados utilizando el método de Kaplan-Meier (KM). El efecto del agrupamiento de pacientes determinado por la partición recursiva con bootstraping sobre la SG, fue estimado usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox, después de ajustar por las variables conocidas.

Para tener en cuenta la correlación de las pacientes tratadas en el mismo hospital, se incluyó un estimador de covarianza sándwich robusto en el modelo de sobrevida ajustado. El árbol del APR y la curva de KM de los nodos terminales presentados en este estudio son para la cohorte original. Todos los otros análisis están basados en los resultados del bootstraping.

Un valor de P < 0,05 fue considerado significativo, y no se hicieron ajustes para comparaciones múltiples. Se incluyeron sólo a las pacientes con datos completos en cada análisis. Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el programa SAS, versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) o con el R, versión 3.3.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena).

Después de aplicar los criterios definidos de inclusión/exclusión, el tamaño final de la cohorte fue de 16.187. La mediana del seguimiento fue de 32,3 meses (95% IC: 31,5-33,1), y hubo 8610 muertes (53,2% de la cohorte). La mediana de la edad de las pacientes fue de 60 años (RIC: 51-70). La mayoría de los tumores fueron RE positivos (74,9%), RP positivos (62,2%) REH2 negativos (73,7%), y grado 2-3 (92,5%).

La mediana para el tamaño del tumor primario fue de 4 cm, y la mayoría tenía enfermedad ganglionar positiva (72,1%). Al momento de la presentación, la mayoría de las pacientes tenía 1 solo sitio de enfermedad metastásica a distancia (65,2%), y el 42,9% tenía metástasis sólo en los huesos. En relación con los tratamientos, el 58% recibió quimioterapia; 35,7% recibió radioterapia; 73,6% de las pacientes con RE o RP positivos recibió terapia endócrina; y el 62,7% no fue sometido a cirugía para el tumor mamario primario.

Comenzando con toda la cohorte de 16.187 pacientes, el APR sobre la cohorte original antes del bootstraping, identificó la cantidad de sitios metastásicos (1 vs > 1), en el primer punto de estratificación. El APR identificó después el estatus de RE como segundo punto de estratificación, tanto para aquellos con 1 sitio de enfermedad metastásica, como para aquellos con > 1 sitio.

Se hicieron divisiones adicionales basadas en el estatus de REH2, RP, estadio cT, grado tumoral, y presencia sólo de metástasis óseas. Aunque hubo 1123 posibles combinaciones de las variables incluidas (cT, cN, grado, RE, RP, REH2, # sitios metastásicos, y sólo metástasis óseas), el APR identificó 24 subgrupos con SG homogénea. Las curvas de SG de esos 24 grupos fueron visualizadas utilizando el método de Kaplan-Meier.

La revisión de las tasas de SG a 3 años para los 24 grupos del APR, reveló que las pacientes podían ser amalgamadas en 3 grupos diferentes: A, B, y C. La tasa de SG a 3 años fue seleccionada como la variable final de estratificación para la estadificación, porque la mediana de la SG de toda la cohorte fue de 32,3 meses. Utilizando los 24 grupos identificados por el APR, se observó que las tasas de SG oscilaban desde 5,1% a 70,8%.

El bootstraping alrededor del APR y el amalgamiento de grupos se usaron para crear los agrupamientos finales: grupo A (estadio IVA propuesto; N = 7941; 49,1% de las pacientes) fue definido como aquellas con características clínicas asociadas más frecuentemente con una tasa de SG > 50%; grupo B (estadio IVB propuesto; N = 4291; 25,8% de las pacientes) fue definido como aquellas con características clínicas más frecuentemente asociadas con una tasa de SG de 30%-50%; y grupo C (estadio IVC propuesto: N = 3955; 25,1% de las pacientes), fue definido como aquellas con características clínicas más frecuentemente asociadas con una tasa de SG < 30%.

Los puntos de división en las tasas de SG (> 50% vs 30-50% vs < 30%) fueron seleccionados basado en su relevancia clínica. Además de las variables utilizadas en el APR, otros factores que fueron significativamente diferentes (en los análisis univariados) entre los 3 grupos, incluyeron: raza/etnicidad, histología tumoral, recepción de quimioterapia, recepción de terapia endócrina, y realización/tipo de cirugía.

Dentro del grupo A, se observó que la mayor proporción de pacientes (N = 2405 de 7941) tenía las siguientes características: RE positivo, RP positivo, REH2 negativo, grado 1-2, cT0-3, y sólo metástasis en los huesos.

Dentro del grupo B, se observó que la mayor proporción de pacientes (N = 1206 de 4291) tenía las siguientes características: 2 sitios de enfermedad metastásica, RE positivo, RP positivo, REH2 negativo, y grado 1-2. Dentro del grupo C, se observó que la mayor proporción de pacientes (N = 929 de 3955) tenía las siguientes características: 1 sitio de enfermedad metastásica, RE negativo, RP negativo, REH2 negativo, y cT0-3.

La segunda proporción más grande de pacientes dentro del grupo C (N = 820) tenía las siguientes características: 3-4 sitios de enfermedad metastásica (significando 3-4 sistemas/órganos distantes diferentes involucrados), RE positivo, y RP positivo.

Para mejorar la potencial utilidad clínica del esquema de estratificación propuesto, se utilizaron las características de esos grupos para colapsar a la población en el menor número de grupos que mantendrían la asignación de la etapa final (A/B/C), de manera similar a cómo se presentan los agrupamientos en la versión más reciente del manual de estadificación del AJCC.

Las curvas de SG de los 3 grupos amalgamados fueron visualizadas utilizando el método de Kaplan-Meier (rango logarítmico del valor de P < 0,001), basado en el conjunto original de datos. Para brindar la representación más confiable de la población, las curvas de KM fueron luego recreadas con base en el bootstraping del APR, y definidas además por las tasas de SG a 3 años. La sobrevida media para el grupo A fue de 46,5 meses, para el grupo B de 29,8 meses, y para el grupo C de 13,1 meses. Se observaron diferencias similares en las tasas de SG a 5 años.

Para determinar el efecto de estos grupos recién definidos (A/B/C) sobre la SG, se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox y se permitió el ajuste de variables clínicamente relevantes (incluyendo edad de la paciente, sexo, nivelo de educación, nivel de ingresos, estatus del seguro, tipo de instalación y localización, puntaje de comorbilidad de Charlson/Deyo, aplicación de quimioterapia, aplicación de radioterapia, y realización/tipo de cirugía). Después del ajuste, los subgrupos de estadificación recién definidos continuaron siendo un factor importante asociado con la SG; grupo B vs A: tasa de riesgo (TR) 1,58 (95% IC: 1,50-1,67); grupo C vs A: TR 3,54 (95% IC: 3,33-3,77) (P para todos los valores < 0,001).

En este estudio, los autores proponen una nueva estratificación pronóstica para las pacientes con cáncer de mama metastásico de novo, que divide adicionalmente a esa población de pacientes en 3 grupos distintos: IVA, IVB, y IVC. Para lograrlo, utilizaron un APR para amalgamar a las pacientes en 3 grupos discretos con similar SG, basado en las variables pronósticas utilizadas para el cáncer de mama en etapa temprana (estadio T, estadio N, grado tumoral, y biomarcadores), y características seleccionadas de la enfermedad metastásica.

Aunque otras variables en este análisis se asociaron también con el pronóstico, los autores buscaron mantener su modelo en línea con las guías actuales de estadificación para el cáncer de mama en estadio temprano (es decir, TNM, RE, RP REH2, y grado) ^[8], y añadieron 2 variables relacionadas con la población con metástasis (cantidad de sitios metastásicos, y metástasis sólo en los huesos), que se ha demostrado en estudios previos que están asociadas con el pronóstico ^[4-6].

De manera similar a las guías para la estadificación del cáncer de mama en estadio temprano, propusieron que su modelo puede aplicarse a cualquier paciente con cáncer de mama de novo en estadio IV, en el que se planea seguir el tratamiento estándar de atención.

El modelo de estratificación propuesto permitirá estimaciones pronósticas más precisas que informarán, tanto a los proveedores como a las pacientes, de manera similar, cómo se ha utilizado la estadificación para las discusiones sobre el cáncer de mama en etapa temprana, y entre las pacientes en etapa IV en otros sitios de la enfermedad, que estratifican aún más a las pacientes en categorías de riesgo de etapa IV.

Además, este  modelo puede potencialmente informar la selección de tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico de novo, al permitir que los proveedores equilibren mejor las toxicidades del tratamiento con las comorbilidades de la paciente y la esperanza de vida.

Los sistemas de estadificación del cáncer sirven para resumir de manera precisa y concisa la extensión y el pronóstico de la enfermedad, lo que facilita la comunicación entre los proveedores y los pacientes para permitir decisiones de tratamiento individualizadas ^[11].

La implementación de la 8º edición del AJCC en 2018 mejoró significativamente las estimaciones pronósticas brindadas para la estadificación del cáncer de mama, permitiendo un asesoramiento más individualizado para las pacientes con cáncer de mama en etapa temprana ^[9,12,13].

No obstante, el sistema actual de estadificación no refina los protocolos de estadificación para las pacientes con enfermedad metastásica, con todas las pacientes M1 todavía combinadas en una sola etapa, independientemente de los factores anatómicos y biológicos.

Aunque la consolidación de todas las pacientes con cáncer de mama metastásico en un único estadio implica un pronóstico similar, se ha visto que la sobrevida puede variar ampliamente entre las pacientes con enfermedad metastásica. Utilizando análisis de grandes bases de datos nacionales (NCDB y SEER), estudios anteriores han demostrado que el pronóstico para pacientes con cáncer de mama metastásico de novo depende de la biología tumoral intrínseca y de factores anatómicos ^[4,5,14,15].

La enfermedad con receptor hormonal (RH) positivo, REH2 positivo, pocos sitios con metástasis, y la presencia de metástasis sólo en los huesos, ha mostrado una mejoría en la sobrevida prevista ^[15-17], factores éstos que los autores de este estudio también han identificado como correlacionados con la SG.

En un estudio de 7575 pacientes con cáncer de mama de novo en estadio IV, la mediana de la SG para aquellos con triple negativo (RH, REH2) de su enfermedad, fue < 20 meses, comparado con > 40 meses para aquellos con enfermedad con RH positivos/REH2 negativo ^[6].

Con base en la heterogeneidad pronóstica entre esa población de pacientes, existe la necesidad de estimaciones pronósticas más precisas para pacientes con cáncer de mama metastásico de novo, que no se satisface con las guías de estadificación actuales. Aunque existen herramientas de pronóstico para pacientes con cáncer de mama con metástasis cerebrales ^[18,19], esos modelos en gran medida no se han probado en toda la población de pacientes con enfermedad en estadio IV de novo

En otros tipos de enfermedades malignas primarias, la estratificación de la enfermedad metastásica en diferentes subgrupos ha mostrado una predicción mejor del pronóstico. La International Association for the Study of Lung Cancer propuso recientemente subdividir a los pacientes con cáncer de pulmón no a células pequeñas metastásico, de acuerdo con la cantidad de sitios metastásicos ^[20]. Similarmente, en el cáncer colorrectal, en la 7º edición del AJCC, la subclasificación de la categoría del estadio M1 en M1a y M1b, para reflejar el sitio metastásico único versus múltiples, ha mostrado mejorar los pronósticos ^[21].

Otros estudios han utilizado el APR para subclasificar a pacientes con enfermedad metastásica en grupos pronóstico en el cáncer de próstata, carcinomas del tracto urinario superior, y sarcomas de tejidos blandos, brindando estimaciones pronósticas más precisas ^[22-24]. Finalmente, otros estudios en cáncer no metastásico han demostrado la validez del APR con bootstraping para proponer o refinar grupos de pronóstico ^[25-28].

El modelo de estratificación presentado mejora de manera similar el pronóstico de la estadificación del cáncer de mama metastásico, con implicaciones tanto para el asesoramiento como para el tratamiento de las pacientes. La mediana de la SG en la población de este estudio fue de 32,3 meses, similar a la de otros estudios ^[4].

Sin embargo, la mediana de la SG entre los 3 subgrupos osciló ampliamente desde 13,1 a 46,5 meses, sugiriendo que el uso de este sistema podría mejorar sustancialmente la discriminación entre los grupos pronósticos. Con esa discriminación mejorada, la selección apropiada de pacientes para tratamientos sistémicos y/o locales/regionales, o para ensayos clínicos, también se puede mejorar. Por ejemplo, evidencia reciente sugiere que las estrategias de tratamiento dirigidas hacia pacientes con ≤ 5 sitios de enfermedad metastásica, puede mejorar los resultados de sobrevida ^[29].

Otros estudios han sugerido que ciertos subgrupos, incluyendo aquellos con metástasis óseas solamente ^[30,31], tumores primarios pequeños ^[4,32], carga metastásica baja ^[32], y positividad de los RH ^[31,33], pueden beneficiarse con la resección del tumor mamario primario. Más específicamente, Soran y col., demostraron recientemente que las pacientes con RE/RP positivo, REH2 negativo, edad < 55 años, y metástasis ósea solitaria, tuvieron una SG mejorada ^[31].

Aunque la resección del tumor primario sigue siendo controvertida, las tasas quirúrgicas han permanecido relativamente estables ^[34]. No obstante, dado que el tratamiento local/regional puede beneficiar selectivamente a aquellas con pocos sitios metastásicos, o con biología tumoral susceptible de terapias sistémicas ^[29], la estratificación propuesta también podría volverse informativa para la planificación del tratamiento quirúrgico y estudios futuros de investigación.

De manera similar a la estadificación del cáncer de mama en estadio temprano ^[35], el perfil genómico y los marcadores moleculares se convertirán probablemente en herramientas críticas para evaluar el pronóstico en pacientes con enfermedad metastásica. Por ejemplo, las células tumorales circulantes (CTC) han sido propuestas como una herramienta pronóstica para estadificar la enfermedad avanzada ^[36,37]. Cristofanilli y col., compararon las tasas de sobrevida de pacientes con cáncer de mama metastásico basado en el número de CTC, y encontraron que aquellos con ≥ 5 CTC tuvieron una peor sobrevida ^[37].

En un estudio de pacientes con cáncer de mama metastásico con RE positivo, se llevó a cabo un perfil genómico basado en la captura de híbridos en tcADN de sangre periférica, y el 89% de las mutaciones detectadas en el tejido fueron también detectadas en el tcADN, sugiriendo que esa tecnología puede ser un abordaje alternativo o complementario de las pruebas genómicas basadas en tejidos para pacientes seleccionadas ^[38]. En el futuro, esas herramientas pueden eventualmente usarse no solo para adaptar los tratamientos de manera predictiva, sino también para proporcionar información de pronóstico.

Las limitaciones de este estudio incluyen aquellas asociadas con los estudios retrospectivos basados en grandes bases de datos. Cuando se utiliza la NCDB, la definición de la enfermedad cM1 y pM1 sigue las guías delineadas en el manual de estadificación del AJCC ^[8]. Basado en cómo es codificado el dato en la NCDB, no es posible asegurar si las características del tumor enlistadas en la NCDB, tales como el grado tumoral y el estatus de los receptores, se originan en la biopsia del tumor primario o de los sitios distantes.

No obstante, las fortalezas de este estudio radican en el uso de una metodología novedosa en una muestra grande de pacientes con cáncer de mama. Asimismo, este modelo es reproducible y adaptable para su uso futuro, haciéndolo susceptible a cambios y adiciones que se incorporen en ediciones posteriores de estadificación.

Es importante señalar que el sistema de estadificación propuesto por los autores se basa en una población que mayormente ha recibido tratamiento para su cáncer de mama, similar a cómo se desarrollaron las últimas pautas de estadificación para el cáncer de mama en etapa temprana ^[8,39].

Además de validar externamente este modelo de estratificación en cohortes más contemporáneas y otras bases de datos (nacionales e institucionales), las direcciones futuras incluyen examinar el beneficio de sobrevida derivado de la terapia local y sistémica entre los subgrupos propuestos. Eso será particularmente importante en los subtipos con REH2 positivo, dado el hallazgo en los ensayos CLEOPATRA y EMILIA, que demostraron una sobrevida mejorada para las pacientes en estadio IV que recibieron terapias novedosas ^[40,41].

En conclusión, el presente modelo de estratificación pronóstica discrimina de manera confiable los resultados en las mujeres con cáncer de mama metastásico de novo, en de 3 grupos pronósticos distintos. Dentro de esos grupos, los factores incluyendo la estadificación anatómica, estatus de los biomarcadores, y extensión de la enfermedad metastásica, se asociaron con la sobrevida a 3 años.

La implementación clínica de este sistema de estadificación para el cáncer de mama de novo en estadio IV, permitirá un asesoramiento más personalizado a las pacientes, individualizar planes de tratamiento multidisciplinarios, y mejorar la atención global entre la población creciente de sobrevivientes con enfermedad metastásica.

La inclusión de este sistema de estadificación en las guías nacionales mejorará la determinación del pronóstico para las pacientes con cáncer de mama metastásico de novo, y permitirá una mejor selección de pacientes para los ensayos clínicos e intervenciones terapéuticas.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi