La atresia esofágica (AE) es una rara malformación congénita, con incidencia de 1,8 por 10 000 nacidos vivos, caracterizada por la falta de desarrollo de parte del esófago durante la vida embrionaria, resultando en 2 fondos de saco esofágicos, y asociado con una fístula traqueoesofágica en el 90% de los casos.^1–4 Letal en ausencia de tratamiento, las técnicas quirúrgicas mejoradas y los cuidados neonatales actualmente permite >90% de supervivencia al alta inicial.^1–3

Debido a que tanto el esófago como las vías respiratorias derivan del intestino anterior primitivo, este trastorno del desarrollo puede estar asociado con afecciones respiratorias, principalmente traqueomalacia, (descrita en el 80% de casos), así como otras malformaciones laríngeas y broncopulmonares, lo que lleva a síntomas respiratorios crónicos. ^5,6 Además, la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), frecuente en pacientes con AE, y la recurrencia de la fístula traqueoesofágica puede aumentar el riesgo de infecciones respiratorias y de readmisión.^7,8

La literatura actual proporciona evidencia de pulmones sanos al nacimiento entre estos pacientes, con índice de depuración pulmonar y capacidad residual funcional preoperatorio y postquirúrgico normal. ⁹ Sin embargo, el daño pulmonal temprano (en particular, las infecciones respiratorias recurrentes) pueden interferir con un crecimiento pulmonar adecuado. Esto puede contribuir a la morbilidad respiratoria a largo plazo y a las anomalías funcionales observadas en la edad adulta. ^10,11

Sin embargo, los estudios sobre los primeros años de vida han sido principalmente retrospectivos y basados en muestras pequeñas.^7,12–14 Por lo tanto, el mejor conocimiento de los factores asociados con morbilidad respiratoria temprana en los niños con AE puede ayudar a mejorar su manejo respiratorio y prevenir la evolución peyorativa a largo plazo.

Todos los niños nacidos con AE en Francia desde 2008 se han incluido en un registro prospectivo, basado en la población.¹⁵ Utilizando datos durante la estadía neonatal inicial y al año de seguimiento, el principal objetivo de este estudio fue evaluar los factores asociados con reingresos con enfermedades respiratorias en el primer año de edad. El segundo objetivo fue evaluar los factores asociados con necesidad de tratamiento respiratorio al año de edad.

Se utilizaron los datos del registro francés. Este estudio basado en la población fue diseñado en el marco del plan nacional francés para las enfermedades raras, con el fin de recopilar prospectivamente datos de todos los niños nacidos con AE en Francia, como se describe en publicaciones anteriores.^15–18 El registro fue aprobado por el Comité Nacional de Informática y Privacidad y fue calificado por el Comité de Registros Nacional.

Toda la información fue desidentificada, con consentimiento oral y por escrito de los padres o cuidadores. Los datos fueron recolectados prospectivamente por especialistas médicos en cada centro de tercer nivel de atención, durante la primera hospitalización en el período neonatal y al año de seguimiento, mediante cuestionarios validados por un comité nacional multidisciplinario de expertos.

Un asistente de investigación clínica contribuyó a la recolección de los datos en cada centro, y todas las respuestas al cuestionario fueron revisadas dos veces por 2 profesionales para asegurar la precisión. El registro fue registrado en ClinicalTrials.gov (NCT02883725).

Los criterios de inclusión fueron niños nacidos con AE desde el 1 de enero de 2008 hasta el 31 de diciembre de 2016, y que estén vivos al año de edad. Los niños para quienes faltaban los datos de seguimiento al año fueron excluidos.

El tipo de AE fue definido según la clasificación Ladd.⁴ Una larga brecha fue definida como la incapacidad para realizar anastomosis terminoterminal dentro de los primeros 15 días después del nacimiento por razones anatómicas, excluyendo así otras razones para retrasar la cirugía, como prematuridad extrema o malformación cardiaca severa.

Se registró la existencia de anomalías cromosómicas y/o malformaciones asociadas (p. ej., neurológicas, del sistema urogenital, cardiovasculares, anorrectales, hendidura costovertebral, laríngea u otras) y si formaban parte de defectos vertebrales, atresia anal, defectos cardíacos, fístula traqueoesofágica, anomalías renales y anomalías de las extremidades (VACTERL)¹⁹ u otra asociación sindrómica (como coloboma, defectos cardíacos, atresia coanal retraso del crecimiento, anomalías genitales y anomalías del oído [CHARGE])²⁰.

Durante la hospitalización neonatal, se recopilaron los siguientes datos: hidramnios prenatal; término (prematuro el nacimiento se definió como el nacido antes de los 37 semanas de amenorrea [SA]); peso de nacimiento (PN); pequeño para edad gestacional (definido como un PN <10 percentil por término); temporada de nacimiento; detalles de la cirugía de AE (es decir, toracotomía o toracoscopia, reemplazo colónico o gástrico, esofagocervicostomía); duración de la ventilación invasiva o no invasiva y oxigenoterapia; necesidad de sonda de alimentación (es decir, gastrostomía o sonda nasogástrica) y/o tratamiento inhalado al alta inicial; y duración de la estadía hospitalaria.

En el seguimiento de 1 año, se recopilaron los siguientes datos: historia de fundoplicatura, cirugía cardíaca o aortopexia; ERGE (definida como un resultado positivo de la prueba de pH y/o esofagitis en la endoscopia); complicaciones (p. ej., recurrencia de fístula traqueoesofágica y/o antecedentes de dilatación esofágica); y estado nutricional al cabo de 1 año (p. ej., alimentación oral o por sonda, necesidad de gastrostomía, desnutrición [definida como un puntaje z de peso para la altura ≤-2.0 DEs]).

Se constataron una historia de readmisión después del alta inicial (excepto para pacientes con estadía inicial de 1 año), el número y duración de cada evento, y la razón principal de readmisión (p. ej., respiratoria u otras).

Las readmisiones se definieron como hospitalizaciones por enfermedades respiratorias si una causa respiratoria se mantuvo como la causa principal por el médico y las demás fueron clasificadas como infecciones respiratorias (p. ej., bronquiolitis o neumonía), un evento breve resuelto inexplicable (BRUE) relacionado con traqueomalacia o sin explicación (excluyendo eventos vinculados a ERGE o estenosis anastomótica), o una hospitalización por fibroscopia de las vías respiratorias.

El tratamiento respiratorio al año incluía lo siguiente: tratamiento con corticosteroide inhalado (CI), broncodilatadores anticolinérgicos inhalados, agonistas b de acción corta según sea necesario o ventilación mecánica no invasiva.

Las variables categóricas se expresan como número (porcentaje), y las variables cuantitativas se expresan como mediana (rango). La normalidad fue evaluada mediante histogramas y la prueba de Shapiro-Wilk. Las comparaciones entre grupos (es decir, pacientes incluidos versus fallecidos y pacientes incluidos versus aquellos con datos faltantes en el seguimiento) y los análisis univariados para los 2 resultados (es decir, readmisión por causa respiratoria y tratamiento respiratorio al año) fueron realizados utilizando X² o pruebas exactas de Fisher para variables categóricas y pruebas de t de Student o U de Mann-Whitney para variables cuantitativas.

Los factores con un valor de p < 0,10 en el análisis univariado para los 2 resultados se mantuvieron en los modelos de regresión logística. Los modelos completos fueron simplificados con un procedimiento de selección hacia atrás mediante el uso de un criterio de eliminación de 0,05.

Para evitar la deleción de caso en el análisis multivariado, los datos faltantes fueron imputados por múltiples imputaciones usando el enfoque de cambio de regresión (ecuaciones encadenadas; m = 10 imputaciones).²¹

El procedimiento de imputación se realizó bajo la suposición de falta al azar utilizando todas las variables, con el método predictivo de emparejamiento de medias para variables continuas y modelos de regresión logística (binaria, ordinal o multinomial) para variables categóricas. Las reglas de Rubin se utilizaron para combinar las estimaciones derivadas de múltiples conjuntos de datos imputados.²² Se realizaron todas las pruebas estadísticas en un nivel α de 2 colas de 0,05 usando Software SAS, versión 9.4 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

> Población de estudio

Colectivamente, nacieron 1460 niños con AE en Francia entre 2008 y 2016. Después de la exclusión de 97 (7%) pacientes que fallecieron al año seguimiento y 76 (5%) con ausencia de datos al año, se incluyeron 1287 pacientes (59% masculino) en los principales análisis. 38% de los niños nacieron prematuros, 27% fueron diagnosticados como pequeños para la edad gestacional, y 48% tenía antecedentes de hidramnios prenatal.

La AE fue clasificada como tipo III o IV en el 89%, y el diagnóstico de AE larga se mantuvo en 170 (14%). Se observó al menos 1 malformación asociada en el 52%, incluyendo anomalías cardiovasculares (26%) y asociaciones VACTERL (18%).

La mediana de edad de la anastomosis esofágica de extremo a extremo fue de 1 día (0; 368), y la mediana de la permanencia de la hospitalización inicial fue de 28 días (6; 754). Al alta, el 20% de los niños necesitaban alimentación por sonda, y al 7% se les prescribió un tratamiento inhalado.

> Subpoblación excluida

Comparando las características de los 97 pacientes fallecidos con la población de estudio, tenían tasas más altas de parto prematuro (P < 10^-3 ), hidramnios (P = 0,008), y malformaciones asociadas (P < 10^-3 ); las circunstancias de la muerte fueron reportadas en 80 (83%) pacientes y clasificadas de la siguiente manera: causa respiratoria en 21 (26%), causa cardiovascular en 18 (23%), causa neurológica en 15 (19%), causa gastrointestinal en 7 (9%), evento de dificultad para respirar grave que condujo a la muerte en 3 (4%), otras causas en 16 (20%), y limitaciones del tratamiento de soporte vital en 24 (30%).

Faltaban datos en un total de 76 (5%) pacientes de seguimiento a 1 año y fueron excluidos. En general, las características neonatales fueron comparables con las de la población de estudio, a excepción de un período más corto de la ventilación mecánica invasiva (P =0,03).

> Datos de seguimiento de un año

Al año de seguimiento, 36 (3%) pacientes tuvieron recurrencia de la fístula traqueoesofágica, 28 (2%) se había sometido a una aortopexia, 141 (11%) habían recibido cirugía antirreflujo, y 454 (36%) fueron sometidos a dilatación esofágica.

Un total de 95 (12%) tenían ERGE a pesar del tratamiento con inhibidor de la bomba de protones al alta inicial entre 1129 de 1235 (91%), 176 (16%) fueron diagnosticados con desnutrición, 148 (16%) necesitaron alimentación por sonda, y 287 (23%) tenían antecedentes de sonda de gastrostomía en el primer año.

Colectivamente, 776 (61%) pacientes fueron readmitidos después del alta inicial en el primer año, 399 (31%) por causa respiratoria, correspondiente al 51% de todas las causas de readmisión. Las principales causas de reingresos respiratorios fueron las siguientes: contagios en 249 (64%), BRUE en 48 (12% [entre los cuales 6 (12%) se sometieron a aortopexia]), y otras causas en 91 (23%).

Los tratamientos respiratorios estaban en curso en 389 (35%) pacientes, los tratamientos inhalados de mantenimiento en 91%, CIs en 91%, broncodilatadores anticolinérgicos inhalados en 9%, y ventilación crónica no invasiva en 7 (3%).

Un total de 140 (11%) pacientes tuvieron una historia de >2 reingresos por causas respiratorias, incluyendo infecciones respiratorias en 103 (59%), fibroscopia de las vías respiratorias en 27 (13%), BRUE en 25 (12%) y otras causas en 20 (11%). Noventa y cuatro (73%) de estos pacientes tenían tratamientos respiratorios al año. 

> Factores asociados con reingreso por causa respiratoria

Hubo factores significativamente asociados con readmisión por causas respiratorias en los análisis bivariados, pero no hubo influencia de la temporada de nacimiento, pequeño para la edad gestacional, tipo de AE, AE larga o malformación asociada, excepto la hendidura laríngea.

En el modelo de regresión logística multivariable, los factores asociados significativamente con readmisión por causas respiratorias fueron la recurrencia de la fístula traqueoesofágica en el primer año, aortopexia, cirugía antirreflujo, y alimentación por sonda al año.

Las readmisiones respiratorias también estuvieron asociadas con el tratamiento inhalado al año. Aunque la ERGE estuvo asociada con la readmisión por causas respiratorias en el análisis univariado, no se retuvo en el analisis multivariable.

> Factores asociados con tratamientos respiratorios al año

No hubo influencia del tipo de AE o AE larga. En el modelo de regresión logística multivariado, los factores asociados con el tratamiento respiratorio al año fueron sexo masculino y hendidura laríngea.

Usando datos del registro nacional francés, los autores informan la serie más grande de niños con AE, con el objetivo de evaluar morbilidad respiratoria a 1 año. Este estudio muestra claramente que la morbilidad de las vías respiratorias es alta durante los primeros años de vida, siendo las causas respiratorias >50% de las readmisiones, y un tercio de la población de AE recibe un tratamiento respiratorio.

En el modelo de regresión logística, los factores asociados con la readmisión por causas respiratorias fueron la necesidad de cirugía antirreflujo, la alimentación por sonda al año, la recurrencia de fístula traqueoesofágica y la traqueomalacia severa que requiere aortopexia; los factores asociados con tratamiento respiratorio a 1 año fueron sexo masculino y hendidura laríngea.

Los principales criterios elegidos para evaluar la morbilidad respiratoria era historia de readmisión por problemas respiratorios, y, por lo tanto, eventos graves. Estos análisis confirman los resultados preliminares del mismo registro, con evaluación de resultados de un año en 301 niños nacidos entre 2008 y 2009, entre quienes la tasa de reingreso era de 59%, con 52% vinculado a una causa digestiva y el 48% ligada a una causa respiratoria.¹⁸

En otros estudios, las tasas de reingreso después de la reparación de la AE en los primeros 2 años han sido del 55%, con un 75% para un causa digestiva¹⁴ y 44% por problemas respiratorios en el primer año.¹² También confirmaron que las infecciones respiratorias son la principal causa de reingreso por enfermedades respiratorias en esta población, que afectó al 64% de los reingresos por problemas respiratorios en este estudio.

Aunque la mayoría de los estudios previos en los niños con AE han sido retrospectivos, han mostrado un riesgo estimado de 27% a 43% de neumonía en los primeros 2 a 5 años de edad,^{7,12,13,23,24} 78% con riesgo de episodios recurrentes de bronquitis,²⁵ 46% de riesgo de exacerbación,²⁴ y 36% de riesgo de sibilancias o síntomas de asma en los primeros 3 años de vida.²⁴

En un estudio prospectivo de un monocentro, Gischler y colaboradores²⁶ describieron que el 74% de los niños con AE tenían >5 infecciones del tracto respiratorio inferior antes de los 5 años.

En lactantes pequeños, los criterios de diagnóstico clínico imprecisos, los patrones radiológicos inconstantes, y las bajas tasas de identificación microbiológica puede causar dificultad para distinguir entre neumonía, bronquitis y/o bronquiolitis, y sibilancias y/o síntomas similares al asma, todos los cuales son favorecidos en la AE debido a la estrechez de la vía aérea, la hipersecreción de la vía aérea superior y las anomalías del aclaramiento, los divertículos traqueales y la aspiración.^8,27,28

Aunque las infecciones fueron la causa más común de reingreso en esta población de estudio, no observaron el riesgo estratificado de hospitalización para bronquiolitis por temporada de nacimiento que se describió anteriormente en la población pediátrica general.^29,30

La segunda causa de reingresos respiratorios fue una historia de BRUE, que también ha sido descrito como causa principal de mortalidad en los primeros meses después de la reparación de la AE.³¹ Estos episodios son favorecidos por la laringotraqueomalacia, el nacimiento prematuro, la vía aérea pequeña y los problemas de nutrición.³²

El importante tamaño de la población aquí les permitió a los autores evaluar los factores asociados con la morbilidad respiratoria. Observaron una asociación entre morbilidad respiratoria y cirugía antirreflujo, pero no entre morbilidad respiratoria y ERGE o estenosis esofágica y necesidad de dilatación.

Estudios previos destacaron un mayor riesgo de ERGE^7,12,24 y casos de estenosis esofágica, ⁷ que favorecen la aspiración crónica y las anormalidades motoras esofágicas, que no fueron confirmadas en este documento.

Aunque el  estudio observacional de los autores no permite deducción causal sobre la relaciones entre estos factores, podría plantearse la hipótesis de que los síntomas respiratorios frecuentes asociados con la ERGE favorecen la indicación de cirugía antirreflujo, implicando una relación causal entre ERGE y manifestaciones respiratorias, o que la cirugía antirreflujo en sí (a través de agravantes como dismotilidad esofágica) podría ser responsable de aspiraciones frecuentes y, por lo tanto, aumentar la morbilidad respiratoria.³³

La sospecha de manifestaciones respiratorias de la ERGE, como síntomas parecidos al asma y tos crónica, son comúnmente encontradas en pediatría, sin evidencia de una relación causal.³⁴

La alimentación por sonda al año de edad también fue retenido como un factor principal asociado con morbilidad respiratoria en este documento. Esto no se debió a la desnutrición, lo que sugiere que los trastornos de la alimentación que lleva tanto a la aspiración crónica y a la dependencia de la alimentación por sonda puede explicar esta asociación.

Los trastornos de la alimentación son comunes en esta población; aunque a menudo están relacionados con la alimentación oral retrasada, parto prematuro y estenosis esofágica o disfagia, que también pueden ser de origen anatómico.³⁵ Los autores no tuvieron acceso a información precisa sobre los trastornos de la deglución, que se sabe que están asociados con aspiración crónica.³⁶

La recurrencia de la fístula y la hendidura laríngea también estuvieron asociadas con la readmisión por causa respiratoria en el primer año, apoyando aún más la hipótesis de que la aspiración crónica está involucrada en niños con AE que tienen morbilidad respiratoria.

Aunque la recurrencia de la fístula traqueoesofágica es una complicación poco frecuente después de la reparación esofágica, es una clásica causa de morbilidad respiratoria en los primeros meses después de la reparación de la AE.^33,37

Los típicos signos de alarma incluyen la tos precipitada por la alimentación, la distensión gaseosa del tracto gastrointestinal y la neumonía.³⁸ Estas manifestaciones inespecíficas, repetidas, pueden conducir a hospitalizaciones y retrasos diagnósticos. Otro factor asociado con morbilidad respiratoria en el modelo de regresión logística multivariado fue la aortopexia.

Los estudios previos han destacado la importancia de la fibroscopia preoperatoria de las vías respiratorias para evaluar la traqueomalacia y diagnosticar malformaciones laríngeas en pacientes con AE^5,6,39 porque estas malformaciones aumentan el riesgo de disfagia y aspiración directa dando lugar a infecciones respiratorias. Debido a que se requiere aortopexia para la traqueomalacia severa y complicada,⁴⁰ su asociación con la morbilidad respiratoria no es sorprendente.

Se esperaba que las readmisiones por problemas respiratorios estuvieran asociadas con tratamientos inhalatorios más frecuentes, aunque sus efectos terapéuticos siguen sin probarse en AE.³³

Curiosamente, encontraron que la presencia de malformaciones cardiovasculares, identificada anteriormente como factor de riesgo para enfermedades respiratorias en niños con AE, estuvo significativamente asociada con tratamiento respiratorio.^33,41

Los hallazgos en cuanto al sexo masculino son novedosos. Aunque estudios previos han demostrado que la AE es más frecuente en pacientes masculinos,⁴² el sexo no se ha asociado con un aumento de la morbilidad en pacientes con AE.⁴³

En la población general, se sabe que los varones jóvenes tienen más riesgo de bronquiolitis y episodios de sibilancias en los primeros años de vida.⁴⁴ Aquí, el tipo de AE no fue retenido entre los principales factores asociados con la morbilidad respiratoria en el primer año.

Aunque hallazgos anteriores han demostrado que los pacientes con AE de brecha larga desarrollan complicaciones digestivas mayores en el primer año,⁴⁵ no observaron aumento de la morbilidad respiratoria en este grupo. Sin embargo, el tamaño limitado de esta subpoblación puede tener limitado poder estadístico. Estudios anteriores han destacado que el parto prematuro, ⁴¹ el bajo PN y el hidramnios¹² impacta en los resultados respiratorios en el primer año de vida. Este estudio no confirmó estos primeros informes.

La principal limitación de este estudio fue la falta de datos, especialmente en lo que respecta a hallazgos de la broncoscopia, causas de readmisiones respiratorias, y la precisión de las indicaciones de tratamiento inhalado. Los criterios de diagnóstico imprecisos y los trastornos crónicos adicionales, como traqueomalacia, dificultaba la distinción entre neumonía, bronquitis y exacerbaciones del asma.

En la práctica clínica actual, las tasas de aspiración no son estimadas con precisión. Es más, por su carácter descriptivo y seguimiento a mediano plazo, este estudio proporciona información sobre la morbilidad respiratoria usando resultados clínicos, mientras que los datos de imágenes y función pulmonares en los años subsiguientes permitiría una evaluación más completa de las consecuencias respiratorias a largo plazo.

A pesar de estas limitaciones, esta población es comparable a las descripciones anteriores en términos de tipos de AE,^18,46,47 malformaciones asociadas,^2,14,47 nacimiento pretérmino,^2,14,46 y tasas de mortalidad.^2,14,46 Según los autores este estudio es, hasta donde saben, el estudio prospectivo descriptivo más grande de la vida real basado en la población de niños nacidos con AE, una enfermedad rara, utilizando recopilación de datos estandarizados y centralizados nacionales.

En conjunto, estos hallazgos muestran que la insuficiencia respiratoria en pacientes con AE es compleja y multifactorial y que las complicaciones respiratorias y digestivas están íntimamente ligadas en este trastorno de los orígenes del desarrollo embriológico.⁸

La identificación de pacientes con AE que están en alto riesgo de aumento de la morbilidad respiratoria (es decir, aquellos que presentan antecedentes de alimentación por sonda, aspiración, recurrencia de fístula traqueoesofágica, traqueomalacia grave y hendidura laríngea) podría llevar a los médicos a derivar a neumólogos pediátricos para un seguimiento cercano.²⁷

En consonancia con esto, las recomendaciones de atención publicadas recientemente para complicaciones respiratorias entre pacientes con AE que tienen fístula traqueoesofágica establece que es imperativo el seguimiento regular a largo plazo por un equipo multidisciplinario con un neumólogo pediátrico especializado.³³

Próximos datos de este registro que reflejan evaluaciones de síntomas respiratorios crónicos y función pulmonar a los 6 años proporcionarán conocimientos sobre la evolución respiratoria a largo plazo. Se necesita urgentemente evidencia adicional de grandes cohortes, colaboraciones nacionales e internacionales, para proporcionar guías de consenso para la monitorización respiratoria de niños nacidos con AE.

El presente estudio destaca que las enfermedades respiratorias son comunes en los pacientes con AE, lo que lleva a un aumento de la morbilidad y mortalidad en su primer año de vida. 

Se considera que éste es el primer estudio de cohorte basado en la población que describe la morbilidad respiratoria en el primer año luego de la reparación de la AE.

Se encontró que los factores asociados a la readmisión por enfermedades respiratorias fueron la aspiración crónica, las anormalidades del tracto respiratorio y la necesidad de alimentación por sonda. Serán necesarios más estudios de grandes poblaciones para poder generalizar estos hallazgos.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa