Em 2013, a campanha “Choosing Wisely” da Sociedade Americana de Hematologia enfatizou que pacientes que apresentam TEV com fatores de risco transitórios importantes (por exemplo, cirurgia recente, malignidade, gravidez) não devem ser testados para trombofilia.

No entanto, a maioria das diretrizes de gerenciamento de TEV mais recentes, publicadas em 2018, não comentam sobre o teste de trombofilia. Da mesma forma, em sua atualização de 2016, o American College of Chest Physicians não forneceu orientações sobre triagem de trombofilia, enquanto o documento British Compete for Standards in Hematology de 2012, Hereditary thrombophilia testing for Patients and Parents, disse que não é possível fazer uma recomendação validada sobre quais pacientes devem ser selecionados para o teste. Também não houve menção de como realizar o teste de trombofilia quando o paciente está em uso de ACOD.

A diretriz da International Union of Angiology para testes de trombofilia foi mais detalhada e específica; no entanto, não mencionou como testar a condição se o paciente estiver em uso de DOAC. Outras diretrizes sugeriram contra o teste naqueles que recebem terapia anticoagulante contínua ou que tiveram um TEV provocado.

A diretriz NICE VTE (National Institute of Clinical Excellence for TEV) não ofereceu teste de trombofilia para aqueles que receberam terapia anticoagulante em andamento ou que tiveram um TEV não provocado. Se o paciente tiver um tromboembolismo venoso não provocado e os anticoagulantes foram descontinuados, o teste de trombofilia pode ser feito, porém se o paciente teve um TEV não provocado e um familiar de primeiro grau com histórico de tromboembolismo venoso, pode ser necessário realizar testes para detectar os anticorpos antifosfolipídicos. Não é recomendado a testagem de rotina para familiares de primeiro grau.

A NICE recomendou que, para TEV não provocado, o risco de coagulação e sangramento seja estabelecido e a tomada de decisão compartilhada com o paciente. Não recomendou o uso de pontuações de rico apenas para avaliar o risco de trombose, porém sugeriu ferramentas, como a pontuação HAS-BLED para avaliação de risco de hemorragia (mesmo que essa ainda não tenha sido avaliada para outro contexto além da fibrilação auricular).

Em relação ao risco de recorrência de um TEV não provocado, deve ser realizado uma avaliação do risco de coagulação vs. do risco de hemorragia. Existem sistemas de pontuação para avaliar o risco de coagulação; mas muitos deles – por exemplo DASH, Vienna Prediction Model e HERDOO2 – não levam em consideração o status de trombofilia, portanto, em pacientes com trombofilia, o risco de recorrência não pode ser calculado com precisão.

Existem também várias pontuações de risco para avaliar o risco de sangramento em pacientes que são anticoagulados. Embora o NICE recomende o uso da piontuação HASBLED para avaliar pacientes após TEV, ele só foi validado para fibrilação atrial, e as avaliações encontradas na literatura sobre sua qualidade e como elas se compararam são conflitantes. Tais sistemas de pontuação, portanto, podem auxiliar nas conversas informativas com os pacientes, mas não devem ser usados ​​isoladamente para a tomada de decisões.

É importante notar que quando se trata de análise de risco; aqueles pacientes que tiveram um TEV não provocado, sem um fator de risco subjacente, têm um risco muito maior de recorrência do que aqueles pacientes com TEV provocado. O NICE recomendou que todos os pacientes com esta condição recebam anticoagulantes a longo prazo, após uma discussão sobre a relação risco/benefício.

A recomendação do NICE é que naqueles pacientes que tiveram TEV ou tromboembolismo pulmonar proximal provocado, a anticoagulação possa ser interrompida, uma vez eliminado o fator desencadeante, desde que tenham sido completados 3 meses de tratamento.

Existem também várias diretrizes que consideram o teste de trombofilia para trombofilias adquiridas. Em 2014, a diretriz do Clinical Laboratory and Standards Institute afirmou explicitamente que o teste de AL não é recomendado para pacientes em tratamento com ACOD. Em 2009 e 2014, o Comitê da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia publicou 2 conjuntos de diretrizes sobre testes de anticorpos antifosfolípides.

As diretrizes de 2009 sugeriram que o teste para AL possa ser feito após a transição da aplicação transitória de heparina de baixo peso molecular (HBPM), quando o paciente está tomando um antagonista da vitamina K (AVK), como a varfarina, mas não há referência específica ao ACODs.

Os ACODs demonstraram afetar os ensaios de coagulação que usam testes para trombofilias, especialmente aqueles usados ​​para testes de SAF. No entanto, os resultados desses parecem precisos na presença de ACODs, dependendo de seus níveis, sugerindo que pacientes anticoagulados em terapia com essa classe também podem ser testados para trombofilia.

O tempo diluído do veneno da víbora de Russell (TDVVR) é um teste laboratorial que é frequentemente usado para avaliar a presença de AL e é um componente chave do teste de resistência à proteína C ativada (RPCA), que pode ser usado para avaliar trombofilias hereditárias. É significativamente afetado por ACODs, dependendo da dose. Portanto, o prolongamento do TDVVR pela ação dos anticoagulantes causa o prolongamento da coagulação no teste de RPCA.

Há também um prolongamento variável do teste em pacientes em uso de dabigatrana e rivaroxabana e um prolongamento significativo em pacientes em uso de apixabana, porém em um nível de concentração 50% superior aos níveis de pico superiores.

Há também resultados falsos de baixa RPCA causados ​​por ACODs, levando a uma imagem falsa semelhante à FVL. Tem sido recomendado que este teste seja realizado por métodos de detecção direta de DNA e, de fato, estes são realizados frequentemente quando RPCA é consistente com deficiência de FVL.

O teste genético para FVL não é afetado em pacientes que já recebem ACODs e ajudará a prever o risco com mais precisão, dependendo da mutação presente e se o paciente é homozigoto. Os exames laboratoriais para detectar trombofilias incluem testes de coagulação de 1 etapa ou testes cromogênicos de 2 etapas.

Testes cromogênicos para níveis de proteína C e testes de imunoensaios para níveis de proteína S não são afetados pelo uso de ACODs, mas o mesmo não pode ser dito para testes de coagulação.

Os inibidores do fator Xa (rivaroxabana, apixabana e edoxabana) demonstraram causar diminuição dos níveis de antitrombina II (ATII) e aumento dos níveis de proteína S. Portanto, há um risco aumentado de resultados falso-positivos e falso-negativos de trombofilia hereditária em pacientes em uso de ACODs.

O teste para a mutação JAK2 V617F envolve métodos de PCR que não são afetados pelo uso de ACODs. O diagnóstico de hemoglobinúria paroxística noturna é feito por uma série de estudos clínicos e laboratoriais que não devem ser afetados pelo uso dessa classe medicamentosa.

O diagnóstico de SAF é feito na presença de critérios clínicos e laboratoriais. Os segundos incluem testes para AL e anticardiolipina, IgM ou IgG, ou anti-β2-glicoproteína IgM ou IgG, testados com 12 semanas de intervalo. A detecção de anticorpos anticardiolipina e anti-β2-glicoproteína não é afetada pelo uso de ACODs.

O teste LA na era ACODs tem muitas dificuldades.

Muitos pacientes que apresentaram trombose são anticoagulados no quadro agudo, antes do teste para trombofilia. Para complicar ainda mais, se um paciente for AL positivo, outro teste deve ser realizado 12 semanas depois para confirmar o diagnóstico, momento em que a ação dos ACODs pode já estar estabelecida. A diretriz da British Hematology Society afirmou que 2 métodos diferentes podem ser usados ​​para investigar o AL. Um é o TDVVR e outro, o tempo de tromboplastina parcial ativado (TPPA), como segundo teste.

Em geral, o estudo por TDVVR envolveu a realização de um teste de triagem inicial, que, se positivo, é seguido por um teste confirmatório. Ambas as etapas podem ser afetadas pelo uso do ACODs. Os valores de triagem por TDVVR mostraram-se elevados com rivaroxabana, apixabana, edoxabana e dabigatrana, com alguns efeitos observados em testes confirmatórios.

Ao realizar o TPPA, a conversão da protrombina em trombina e o início da formação do coágulo são dependentes do fator X ativado, portanto, a inibição do fator X pelos ACODs prolongará o teste. Alguns reagentes para o TPPA são insensíveis aos ACODs, mas isso exigiria trabalhar com o laboratório e saber quais testes estão disponíveis e qual medicamento da classe estava sendo usado na interpretação dos resultados.

Como os testes de trombofilia parecem dar resultados precisos mesmo em níveis mínimos de ACODs, foi sugerido que esses poderiam ser feitos nesse ponto. No entanto, há carência de dados nesse sentido e ainda há dúvidas na interpretação dos resultados. Em vez disso, o anticoagulante pode ser interrompido temporariamente. Apenas 5 meias-vidas de ACODs são necessárias para reduzir sua concentração sérica a um nível que não afete os testes de coagulação para trombofilia. Na prática, isso significaria suspender o ACOD por 2 a 3 dias, o que traz alguns problemas, como o aumento do risco de evento trombótico em pacientes de alto risco.

Uma alternativa para interromper o medicamento anticoagulante seria fazer a transição para heparina de baixo peso molecular (HBPM) por 24-48 horas. Isso proporcionaria anticoagulação adequada com mínima interação com os testes utilizados. No entanto, deve-se ter cuidado ao avaliar um paciente com suspeita de AL que esteja sob a influência de HBPM.

Alguns reagentes usados ​​para medir TPPA podem ser sensíveis a HBPM em níveis de pico; portanto, idealmente, o teste deve ser feito com níveis mínimos da heparina. É conveniente estar em comunicação com o laboratório local, mas na prática pode ser complicado, por isso não é feito com frequência. Também é importante notar que os níveis de antitrombina podem cair com o uso de HBPM, portanto, o PTTA pode não ser preciso.

Uma solução adicional para o teste seria o teste de trombofilia antes de iniciar um ACOD. Muitas vezes isso tem alguns problemas. A anticoagulação é iniciada imediatamente após o diagnóstico de trombose e o atraso no tratamento pode ser prejudicial, enquanto a trombose aguda pode diminuir os níveis plasmáticos de proteínas C e S e antitrombina.

No caso dos testes de AL, é possível utilizar diferentes testes laboratoriais que não são sensíveis aos ACODs. Um exemplo é o Taipan Snake Venom Time (TVST), que detecta com sucesso o AL em pacientes tratados com rivaroxabana. No entanto, nem todos os AL serão detectados com sucesso e atenderão aos critérios de diagnóstico, e um segundo teste pode precisar ser usado.

Só agora foram desenvolvidos reagentes para uso em testes de TPPA, que são menos sensíveis aos ACODs. Deve-se notar, no entanto, que a SAF pode ser diagnosticada pela presença de anticorpos IgG ou IgM anticardiolipina, ou anticorpos IgM ou IgG anti-β2-glicoproteína, cada um com 12 semanas de intervalo. Se o paciente já estiver recebendo um ADOC, o teste AL provavelmente só é útil no diagnóstico de SAF triplo-positiva, pois é de alto risco e mudará os planos de gerenciamento.

Foi proposto o uso de um novo agente X9904-20, ou ADOC-Stop^TM, que anula o efeito dos ADOCs nos testes de trombofilia. DOAC-Stop^TM demonstrou adsorver rivaroxabana, apixabana, edoxabana e dabigatrana do plasma. O DOAC-Stop^TM também consegue uma redução estatisticamente significativa no tempo de coagulação, em amostras de plasma dosadas com rivaroxabana e apixabana, na análise de T, TPPA e fator VIII.

Portanto DOAC-Stop^TM pode potencialmente ser usado para neutralizar os efeitos dos inibidores do fator Xa em pacientes anticoagulados em testes de trombofilia. No entanto, seu uso tem desvantagens. Enquanto na maioria dos casos permite testes precisos em pacientes em uso de apixabana, rivaroxabana e dabigatrana, resultados inadequados foram obtidos em alguns com AL, observados em até 3%.

Em concentrações mais altas de rivaroxabana, apixabana e dabigatrana, o efeito do DOAC-Stop^TM é limitado e não abole completamente o efeito do ADOC. Um estudo também descobriu que em diferentes ensaios usados ​​nos testes de RPCA, o DOAC-Stop^TM teve efeitos diferentes nos resultados. Uma alternativa ao DOAC-Stop^TM–DOAC-Remove^TM (5D-82410A) – mostrou resultados promissores na neutralização do efeito dos ACODs em pacientes com e sem trombofilias.

Ambos os agentes podem potencialmente ser usados ​​para neutralizar os efeitos dos inibidores do fator Xa para testes de trombofilia em pacientes anticoagulados, mas atualmente não há evidências suficientes para apoiar tal uso.

As diretrizes de 2016 do American College of Chest Physicians afirmam que os ACODs são preferíveis às vitaminas K (VK) para o tratamento de TEV, mas não fornecem orientações sobre o uso de qualquer classe de medicamentos para trombofilia. Devido à falta de evidências para apoiar o uso de ACODs em pacientes com trombofilia, os clínicos tendem a usar VK, para evitar riscos desconhecidos. Dadas as principais vantagens que a classe de medicamentos orais, cabe avaliar as evidências da segurança dos ACODs e sua eficácia em determinados pacientes com trombofilia.

Há evidências de benefício do uso de ACOD em pacientes com deficiências de proteína C, mas muitas das evidências são anedóticas. Embora se pense que essa classe de medicamentos possa ser usada ​​em um subgrupo selecionado de pacientes com hematúria paroxística noturna pós-trombose de baixo risco, devido à falta de evidências, prática clínica atual e recomendações, a vitamina K deve ser usada.

As mutações JAK2 V617F podem estar associadas a neoplasias mieloproliferativas, trombocitose essencial, policitemia vera e mielofibrose. É geralmente aceito que o controle do risco de trombose nesses pacientes envolva o controle agressivo dos fatores de risco para doenças cardiovasculares. Sobre se os ACODs podem ser usados ​​após a trombose nesse cenário, o tratamento com VK é recomendado.

Em 2018, um grande estudo controlado randomizado de varfarina vs. rivaroxabana em pacientes com SAF de alto risco demonstrou um risco aumentado de eventos adversos com rivaroxabana em comparação com a varfarina, na medida em que o estudo teve que ser interrompido precocemente por razões de segurança.

Posteriormente, em 2020, a Sociedade Britânica de Hematologia atualizou as diretrizes sobre SAF. Para pacientes com SAF de 3 anticorpos e TEV, o tratamento deve ser com varfarina com contraindicação aos ACODs. Se um paciente já estiver utilizando um ACOD e não quiser mudar, o medicamento é preferível a nenhum tratamento, mas não é o cuidado ideal. Existem poucos ensaios de tratamento para pacientes com SAF e TEV duplamente positivos, mas o tratamento com vitamina K é recomendado como primeira escolha.

Não há diretrizes claras e conclusivas sobre quando o teste de trombofilia deve ser feito. Pacientes que apresentam mais fatores de risco para trombofilia são prioritários para o teste, porém, muitas diretrizes sugeriram que não devem ser realizados se o tratamento anticoagulante não for interrompido.

Apesar das evidências mostrando que os ACODs afetaram os testes usados ​​para avaliar trombofilias hereditárias e SAF, também não há diretrizes sobre como os médicos devem rastrear trombofilias em pacientes que tomam anticoagulantes orais diretos. Testes para pacientes que estão tomando um ACOD darão resultados alterados.

As possíveis soluções para o efeito dos ACODs nos testes de trombofilia são: descontinuar temporariamente o tratamento, avaliar o paciente em níveis mínimos do medicamento, mudar o paciente para HBPM ou usar DOAC-Stop^TM, embora a literatura seja escassa. As vitaminas K permanecem como tratamento de escolha em pacientes com TEV triplo-positivo e SAF com anticorpos positivos.

Há pouca evidência da segurança dos ACOD na prevenção secundária de TEV associada a trombofilias, mas é suficiente para recomendar o tratamento. Até que mais evidências estejam disponíveis, a decisão sobre se um paciente deve ser testado para trombofilia, o momento do teste e a indicação terapêutica, envolve em grande parte a tomada de decisão compartilhada com o paciente, pesando cuidadosamente os riscos e benefícios individualmente.