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El silenciamiento de los circuitos de la amígdala durante la sepsis previene el desarrollo de comportamientos relacionados con la ansiedad Resumen La sepsis es una afección potencialmente mortal inducida por una respuesta desregulada del huésped a una infección grave. El síndrome postsepsis incluye trastornos psiquiátricos a largo plazo, como la ansiedad persistente y el trastorno de estrés postraumático, cuyos mecanismos neurobiológicos siguen siendo desconocidos. Usando un modelo de ratón de referencia de sepsis, mostramos que los ratones que se recuperaron de la sepsis desarrollaron aún más comportamientos relacionados con la ansiedad asociados con una memoria de miedo exagerada. En el cerebro, la sepsis indujo una activación patológica aguda de una población neuronal específica del núcleo central de la amígdala, que se proyecta al núcleo del lecho ventral de la estría terminal. Mediante el uso de trazado de circuitos virales-genéticos e in vivoimágenes de calcio, observamos que la sepsis indujo cambios persistentes en la matriz de conectividad y en la capacidad de respuesta de estas neuronas de la amígdala central que se proyectan al núcleo del lecho ventral de la estría terminal. El silenciamiento transitorio y dirigido de esta subpoblación solo durante la fase aguda de la sepsis con un enfoque farmacogenético viral, o con el fármaco antiepiléptico y neuroprotector levetiracetam, impidió el posterior desarrollo de conductas relacionadas con la ansiedad. La inhibición específica de los circuitos cerebrales de ansiedad y miedo durante la fase aguda de la sepsis constituye un enfoque preventivo para evitar los resultados psiquiátricos posteriores a la infección. |
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El cerebro es capaz de detectar y regular la inflamación sistémica o localizada mediante el uso de dos vías de comunicación. El primero, humoral, hace uso de estructuras cerebrales específicas que permiten que los mediadores inflamatorios circulantes entren en el cerebro. El segundo, neural, involucra nervios cuyas aferentes sensoriales transmiten la señal inflamatoria detectada a nivel local.
Por lo tanto, el nervio vago utiliza receptores identificados para detectar una inflamación digestiva o pulmonar. Las estructuras y redes cerebrales específicas perciben e integran estos mensajes humorales y neurales y orquestan una respuesta reguladora que involucra elementos neuroendócrinos, neurovegetativos y conductuales. Estas intervenciones correctivas están controladas respectivamente por el hipotálamo y la hipófisis, el sistema nervioso autónomo y el sistema límbico.
La activación neuroendócrina se caracteriza por la liberación de cortisol, la principal hormona del estrés. La respuesta autonómica implica la activación combinada de los sistemas simpático y vagal, y se cree que este último induce una respuesta antiinflamatoria local. Los cambios de comportamiento afectan el estado de ánimo, la atención, el sueño y el apetito. El objetivo de la respuesta general es controlar la inflamación para preservar la integridad corporal u homeostasis. Pero en algunas circunstancias, puede estar mal adaptado y puede conducir a trastornos inmunológicos y/o psicológicos.
Una infección grave conocida como sepsis es la condición más común capaz de inducir esta estrategia de defensa contra el estrés inflamatorio. La sepsis es la principal causa de muerte en todo el mundo y representa un importante desafío para la salud pública. Lo que empeora la situación es que la sepsis también se asocia con trastornos psicológicos crónicos como la ansiedad, la depresión y el trastorno de estrés postraumático. Estas condiciones aumentan significativamente el riesgo de suicidio y tienen un impacto duradero en la vida personal, social y profesional de los pacientes.
"Hasta ahora, ningún tratamiento preventivo ha demostrado ser eficaz, probablemente debido a la falta de comprensión de la fisiopatología de estos trastornos, especialmente de las redes neuronales implicadas en su aparición", explica el profesor Tarek Sharshar, jefe del Departamento de Neurología de Sainte-Anne. .
En un estudio experimental publicado en la revista Brain, un equipo de científicos del Institut Pasteur (laboratorio de Percepción y Memoria) y médicos del Grupo del Hospital Universitario de Psiquiatría y Neurociencias de París (GHU) (Departamento de Reanimación Neurológica) utilizaron técnicas farmacogenéticas para identificar un circuito neural que comprende el núcleo central de la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal. La activación de este circuito en las primeras horas de la sepsis induce un comportamiento ansioso dos semanas después de que la infección haya desaparecido. Este comportamiento observado en ratones imita el trastorno de estrés postraumático observado en pacientes que se recuperan de sepsis.
"Este descubrimiento allana el camino para nuevas estrategias terapéuticas para la sepsis: observamos que la administración de un agente capaz de prevenir la hiperactivación de este circuito reduce los riesgos de desarrollar trastornos de ansiedad", explica el profesor Pierre-Marie Lledo, Institut Pasteur y CNRS. Se cree que este efecto está relacionado en parte con la activación reducida del centro de integración aferente vagal.
Este estudio es de particular interés porque identifica tanto un circuito dedicado para la ansiedad posterior a la sepsis como un posible tratamiento farmacológico. Este último pronto se probará en un ensayo terapéutico aleatorizado multicéntrico. Al revelar el vínculo entre la neuroinflamación y los trastornos psiquiátricos, esta investigación resuena con el contexto actual de la pandemia de COVID-19 y la larga duración de la COVID.
Discusión
El mayor avance de este estudio se refiere a la validación preclínica de un enfoque terapéutico capaz de amortiguar el síndrome relacionado con la ansiedad posterior a la infección mediante la administración preventiva del fármaco neuromodulador LEV solo durante la fase de infección. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento agudo con LEV solo durante las primeras 48 h después de CLP es suficiente para aliviar las alteraciones del comportamiento a largo plazo en ratones.
Dado que la aplicación de LEV en cortes de cerebro puede reducir directamente la transmisión sináptica inducida por la hiperactivación neuronal mientras se preserva la transmisión de referencia, y considerando que no observamos ningún efecto antiinflamatorio periférico de LEV, creemos que, en nuestro modelo, el sitio de acción de LEV está principalmente en los circuitos neuronales. Este fármaco presenta todas las características favorables para ser considerado para ensayos en humanos (es bien tolerado, fácil de administrar y monitorear y es económico).
Del mismo modo, varios fármacos propuestos para el TEPT se prescriben a los supervivientes de la sepsis, incluidos los β-bloqueantes, los agonistas de los receptores adrenérgicos α2, los corticosteroides o la ketamina, pero el beneficio clínico de estos fármacos para la prevención del TEPT posterior a la sepsis sigue siendo muy controvertido. Sorprendentemente, el EEG inducido por la sepsis y los cambios neurofisiológicos nunca habían sido un objetivo terapéutico en estudios experimentales o ensayos clínicos hasta ahora, mientras que hay una amplia gama de medicamentos antiepilépticos disponibles.