Me he beneficiado mucho de los fenómenos inexplicables que observé al tratar a los pacientes. Johannes Josep van Rood

La historia de las ciencias biomédicas abunda en ejemplos donde esa jugosa interacción entre clínica y mesada conforman la argamasa para cimentar un conocimiento que finalmente halla un espacio en la praxis profesional. Un ejemplo palmario de ese derrotero fue el protagonizado por el gran “Jon” van Rood, médico graduado por la Universidad de Leiden en 1950 donde prácticamente llevó a cabo toda su carrera.

Tras una pasantía de dos años en el Hospital Presbiteriano de Nueva York, en 1952 regresa a su ciudad, para abocarse a la Medicina Interna bajo la tutela del Prof. Mulder, con cierta atracción por la Hematología. Fue así como, en 1957, lo designan jefe del Banco de Sangre, según Jon porque un médico joven e inexperto no sería lesivo en un lugar de poca preeminencia. Lo secundaban la Dra. van Leeuwen, dotada de un talento natural para el trabajo con los tubos y el Dr. Eernisse, a cargo de la parte de glóbulos rojos y plaquetas. Un trío afecto a grandes empresas, con un cabecilla muy proclive a pensar por fuera de lo establecido, sumado a la colaboración con el Laboratorio Central de la Cruz Roja en Ámsterdam que les facilitó incorporar la prueba de Coombs para estudiar la sensibilización hacia grupos sanguíneos. El Banco había ampliado su capacidad operativa debido a la creación del departamento de cirugía cardíaca y la consiguiente mayor demanda de sangre.

A poco de andar, el interés de los aloanticuerpos también se hizo extensivo a la serie blanca, a partir de una observación del día a día; específicamente una paciente que concurría todos los meses para recibir transfusiones a raíz de una anemia ocasionada por exposición a gases tóxicos, durante la guerra. Cada transfusión iba seguida de una reacción no hemolítica con hipotensión, náuseas y escalofríos.

El laboratorio de Amsterdam confirmó algo ya advertido por ellos: la existencia de aglutininas contra glóbulos blancos extraídos de donantes sanos. Avanzando en la prueba de concepto, dicha hiperreactividad dejó de ser observable si previamente se extraían los leucocitos del material a transfundir. Aquel hallazgo no sólo posibilitó que la inmunohematología consiguiera una mejor grada en la cávea de la medicina, sino que también promovió la ejecución de investigaciones orientadas a ganar más conocimiento sobre tales anticuerpos.

Tiempo después la actividad asistencial aportó el dato que terminaría de redondear la idea. Corría el mes de abril de 1958, cuando una madre de cuatro hijos, quien había dado a luz a mellizos experimentó un sangrado posparto demandante de una transfusión. Al cabo de pocas horas la mamá presentó escalofríos, náuseas e hipotensión muy compatible con esa conocida reacción transfusional. La paciente efectivamente poseía leucoaglutininas, pero llamativamente no registraba el antecedente de transfusiones previas. Si esta no era la causa de la sensibilización, por qué no suponer entonces que los embarazos estuvieran involucrados en su génesis.

Hipótesis en mano, era cuestión de ponerse a indagar con los sueros de madres. Así sobrevinieron investigaciones pioneras de esa naciente inmunogenética que con el tiempo lograría su mayoría de edad. Por cierto, aquella mujer poseía anticuerpos dirigidos a los glóbulos blancos del donante y también de su marido. Jon publicó los hallazgos de esos estudios en Nature, y en 1962 obtuvo su título de Doctor en Medicina cum laude. La tesis fue reimpresa en varias oportunidades, y figura entre los artículos que hacen a la historia del área disciplinar.

Los resultados fueron igualmente presentados en Roma durante una reunión sobre Hematología y Transfusión celebrada en 1958. Visto a la distancia se trató de un estudio que sentó las bases para el descubrimiento de los antígenos leucocitarios humanos (Human Leukocyte Antigens -HLA-, en lo particular lo que después se denominaría HLA-Bw4 y -Bw6). Otros dos grupos, uno liderado por Jean Dausset (París, Francia) y Rose Payne (Stanford, EE. UU.), también venían trabajando en la misma temática.

La necesidad de avanzar en forma conjunta, lo llevó a organizar el primer Taller de Histocompatibilidad que tuvo a lugar en Leiden en 1965, el cual sirvió para establecer el intercambio de sueros y datos provenientes entre los distintos laboratorios. Todo apuntaba a que la mayoría de estos antígenos debían pertenecer a un complejo sistema genético. Dichos antígenos HLA hasta podrían estar implicados con el rechazo de trasplante. Es más, una combinación óptima entre donante y receptor podía favorecer una mejor la aceptación del mismo.[1] Los experimentos de Peter Medawar daban pistas de cómo proseguir. Según los estudios de este británico ante un intercambio de un trozo de piel entre dos conejos, el injerto era rechazado después de 10 días, en tanto que si se repetía dicho procedimiento el fenómeno ya era visible al 5to día.

En una experiencia posterior el conejo receptor era ahora inyectado por vía intradérmica (id) con leucocitos provenientes del donante, y tras ello procedía a injertar un trozo de piel del mismo conejo, con una similar aceleración del rechazo. Si estos leucocitos eran tan sensibilizantes como el injerto, habrían de acarrear pues los mismos antígenos de trasplante. Formulado el supuesto, era fundamental reconocer los antígenos de trasplante en este tipo de células, y a la vez determinar si la coincidencia antigénica mejoraba la aceptación del injerto. Con los marcos regulatorios de aquel entonces y en base a una técnica quirúrgica mejorada, los mentores de la idea, van Rood en primera fila, habrían de ser los voluntarios, aunque también se sumaron otros colegas del hospital.

El protocolo consistía en la inyección id de 2 x 10⁸ leucocitos incompatibles con el receptor para un solo antígeno (B7), y dos semanas después, aplicaban un injerto de piel de dos donantes no emparentados, uno B7- y el otro B7+. La supervivencia del injerto de piel fue de 11 y 6 días respectivamente, dejando en claro que los antígenos HLA tenían que ver con este fenómeno.

La clínica que nunca descansa trajo consigo otra situación embarazosa, pero en esta oportunidad la disponibilidad de mejores herramientas tecnológicas sirvió para brindar una respuesta un tanto más efectiva y movilizadora a la vez. Se trataba de una paciente que sangraba profusamente, debido a una anemia aplásica ocasionada por cloranfenicol.

Gracias a los nuevos desarrollos, la paciente recibió una serie de transfusiones plaquetarias que permitieron superar el cuadro hasta que un embarazo hizo que reapareciera el problema y también las leucoaglutininas. Para ese momento ya tenían analizados 9 antígenos del HLA por lo que decidieron investigar si alguno de sus hermanos/as (n=8) tenía una prueba cruzada de aglutinación de leucocitos negativa ante la confrontación con el suero de la enferma; y así pudieron identificar al hermano poseedor de plaquetas “buenas”.

Atento a que no todos los receptores de transfusiones plaquetarias (con algunos leucocitos polizontes), tenían familiares compatibles, van Rood presentó estos resultados durante una reunión celebrada en Alemania en 1970, a efectos de remarcar la necesidad de una cooperación internacional para los pacientes trombocitopénicos necesitados de este tipo de intervención.

Más allá de estas admirables brechas de conocimiento, su laboratorio también estuvo involucrado en la alborada del trasplante de médula ósea (MO), particularmente porque la Universidad de Leiden tenía un contrato con el gobierno para establecer un Instituto de Radiopatología y Protección en caso de un accidente nuclear.

Los estudios en ratones y monos Rhesus habían servido para afinar la puntería. En 1968, Jon participó en el primer trasplante alogénico exitoso de MO en los Países Bajos, enlistado entre los tres primeros realizados a nivel mundial, en niños con inmunodeficiencia congénita. Involucrado como estaba en crear un registro de donantes de MO en 1988 fundó Europdonor que, si bien no llegó a ser una realidad europea, si lo fue en los Países Bajos. Unos años antes, 1985, formó parte del círculo fundante de la Federación Europea de Inmunogenética, ejerciendo su presidencia entre 1985 y 1988.

Los trabajos de van Rood igualmente ilustraron desde el punto de vista clínico el concepto de restricción genética ligada a los antígenos HLA clase I y clase II, descripto por Zinkernagel y Doherty en modelos experimentales de infección viral.

En paralelo y a partir del estudio de una paciente con anemia aplásica que había recibido un trasplante de células madre haploidénticas de su hermano, la nueva técnica de linfólisis mediada por células, les permitió constatar que si bien ambos eran histocompatibles en una región muy importante del HLA la paciente lisaba aproximadamente el 50% de las células del hermano. Una investigación que sentó las bases para el estudio de los antígenos menores de histocompatibilidad, los cuales tuvieron un posterior impacto en la trasplantología, entre otras disciplinas.

En 1991, había sonado la campana de la jubilación. Preguntado sobre lo que haría con su vida refirió continuar con el pasatiempo favorito, nada más ni nada menos que trabajar. Por ese entonces el Departamento de Inmunohematología y el Banco de Sangre tenían un staff de casi 200 personas, todos dedicados al tema de HLA. Siempre dominado por la curiosidad científica, y su empeño por apoyar y estimular a los jóvenes investigadores, siguió rondando por allí y participando en las reuniones científicas en tanto estuvieran al alcance de su bicicleta o del automóvil.

Jon formó parte de muchos comités editoriales, sea como miembro del review board o editor en jefe. La lista de premios es muy abultada, los más sobresalientes son: el Karl Landsteiner, Robert Koch (ambos en 1977); Wolf de Israel (juntamente con Jean Dausset y George Snell, en 1978); el Premio Peter Medawar (aquí con Jean Dausset y Paul Terasaki, en 1996) y el Rose Payne (1991).

En 1978, fue nombrado miembro de la Real Academia de Ciencias de los Países Bajos como así también de la Academia Nacional de Ciencias de los EE. UU. La reina Beatriz le otorgó el rango de comandante en la Orden de Caballería de Oranje Nassau. Faltó uno que resulta inentendible, el Nobel de Medicina otorgado en 1980 a George Snell, Baruj Benacerraf, y Jean Dausset.

Es difícil imaginarse cómo se llega a situar en segundo plano lo que reviste la categoría de un desarrollo a todas luces extraordinario, sustentado por décadas de fecunda y superlativa labor. Algunas filtraciones de “Il corriere delle dicerie”[2] apuntan a que existiría un abultado anecdotario sobre la eficiencia de los cabildeos para ir reacomodando asuntos por fuera del sitio que primariamente les corresponde, independientemente del tiempo y lugar en cuestión.  

Su legado es inmenso. Jon fue visionario y pionero en el descubrimiento del complejo mayor de histocompatibilidad, pero al mismo tiempo un médico que invariablemente abordaba las temáticas desde la perspectiva del paciente. La serendipia y ese transitar entre la clínica y el laboratorio fueron los grandes motores de sus logros, que a la postre calarían en el hospital, en la jerga de nuestros días “investigación traslacional”, en máximo grado de pureza.

Quienes lo conocieron señalan que era muy cálido, dotado de un gran sentido del humor y que cualquier logro iba seguido de una excelente cena con baile incluido. Cuando el premio consistía en una suma de dinero, los fondos siempre eran redirigidos para financiar los proyectos en curso.

Una enfermedad vascular lo alejo físicamente en julio de 2017 a la edad de 91 años, poco después de haber participado del que sería el último de sus apreciados seminarios. El paso de van Rood por este mundo es un fidedigno testimonio de aquella sabia aseveración de Shakespeare “el destino es el que baraja las cartas, pero somos nosotros los que jugamos”.

¡Que el aplauso sea bien cerrado!