Un nuevo síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue identificado en Wuhan, China, en diciembre de 2019 causando una pandemia mundial.

Se pensó inicialmente que los niños en gran parte se salvaban de una enfermedad grave, pero en abril de 2020, surgieron casos de niños con un síndrome inflamatorio severo con algunas características similares a la enfermedad de Kawasaki (EK) y/o al shock tóxico, como una presunta complicación post infecciosa de la infección por SARS-CoV-2 en los epicentros de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en Italia, el Reino Unido y Nueva York.

Esta nueva enfermedad pediátrica fue nombrada Síndrome Inflamatorio Multisistémico Pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 en el Reino Unido, y Síndrome Inflamatorio Multisistémico en Niños (Multisystem Inflammatory Syndrome, MIS-C) por los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de EE.UU. y la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Este nuevo síndrome fue luego observado en todo el mundo, aunque aparecen relativamente pocos informes de MIS-C o presentación similar a EK de China y otros países asiáticos, a pesar de ser “puntos calientes” con alta incidencia de SARS-CoV-2.

Las definiciones de casos de MIS-C por los CDC de EE. UU. y la OMS exigen la presencia de fiebre en niños con marcadores inflamatorios elevados, afectación multisistémica de órganos, evidencia de exposición o infección reciente por SARS-CoV-2, y exclusión de diagnósticos alternativos.

Las diferencias entre las 2 definiciones incluyen la edad (≤19 años para la OMS vs. <21 años para los CDC), y la duración de la fiebre (al menos 3 días para la OMS vs. 1 día para los CDC), requiriendo hospitalización y criterios de laboratorio más extensos y específicos para la definición de los CDC.

A fines de agosto de 2021, se reportaron más de 4400 pacientes con MIS-C en los departamentos de salud pública de los Estados Unidos. Faltan estimaciones de casos disponibles a nivel mundial, pero un estudio reciente pudo capturar 614 niños de 34 países, incluidos los casos notificados en países de ingresos medios y bajos.¹

La verdadera carga de morbilidad es probable que sea mucho mayor ya que no todos los casos son reportados, y los casos al principio de la pandemia puede que no hayan sido reconocidos. Es un reto estimar la incidencia de MIS-C por niño infectado con SARS-CoV-2, porque durante la infección aguda estos individuos son a menudo asintomáticos y, por lo tanto, pueden no ser testeados. La ocurrencia de MIS-C sigue los picos de infección por COVID-19 en una mediana de 4 semanas (rango 2-5 semanas).

Usando los datos de vigilancia estatal para MIS-C en 7 regiones de EE.UU., y vinculándolos con los resultados positivos de SARS-CoV-2 reportados en las mismas regiones, la incidencia de MIS-C se estimó en aproximadamente 3 por cada 10.000 individuos <21 años de edad infectados con SARS-CoV-2.²

Datos pre impresos limitados sugieren una tasa de incidencia de 0,045% (IC 95%, 0,035%–0,068%) en Inglaterra durante la primera ola, o 4,5 por cada 10.000 individuos infectados con SARS-CoV-2. Es posible que esto sea una sobreestimación, dado que los casos asintomáticos no testeados fueron modelados para su inclusión, pero todas las estimaciones hasta la fecha han llevado a la conclusión de que el MIS-C es una complicación relativamente rara de la infección por SARS-CoV-2 en niños. La incidencia de MIS-C puede cambiar a medida que más población esté vacunada y haya estado expuesta previamente al SARS-CoV-2.

La edad media de los niños diagnosticados con MIS-C es de 8 a 11 años, pero varía de 1 a 20 años.³ Se han reportado casos raros con síntomas similares en adultos, referidos como MIS en adultos. Las tasas de MIS-C parecen variar según raza y etnia, y los niños negros e hispanos han sido desproporcionadamente afectados tanto por COVID-19 agudo como por MIS-C.

Un sello distintivo del MIS-C es la inflamación sistémica, evidenciada por fiebre y marcadores inflamatorios elevados en pruebas de laboratorio, como la proteína C reactiva.

Recuentos anormales de células sanguíneas (linfocitopenia, neutrofilia, anemia leve, trombocitopenia), enzimas hepáticas levemente elevadas, coagulopatía y dímeros D elevados también son muy frecuentes. La extensión de las alteraciones de laboratorio parecen correlacionarse con la gravedad de la enfermedad.³

Los pacientes con MIS-C se presentan frecuentemente con fiebre, síntomas gastrointestinales, mucocutáneos, cardiorrespiratorios y/o neurocognitivos. El sistema gastrointestinal es el sistema orgánico más comúnmente involucrado, informado en más del 80% de los pacientes en todos los grupos de edad.

Los síntomas dermatológicos o mucocutáneos ocurren en el 85% de los niños de 0 a 5 años, pero solo en el 60% de los adolescentes de 13 a 20 años. Más de la mitad de los pacientes presentan hipotensión y shock por hiperinflamación/vasodilatación sistémica o afectación miocárdica, que requiere con frecuencia ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

La afectación cardíaca y neurológica es más común en adolescentes que en niños más pequeños. Los síntomas respiratorios no son una característica prominente en el MIS-C, pero algunos niños pueden tener síntomas respiratorios debido a shock o edema pulmonar cardiogénico, y menos comúnmente afectación pulmonar directa. A la fecha, no está claro cómo las variantes del SARS-CoV-2 afectarán la incidencia y presentación clínica del MIS-C en niños y adolescentes.

Los mecanismos subyacentes de injuria cardiovascular en el MIS-C no son completamente entendidos, pero se supone que resultan de la toxicidad viral directa sobre los cardiomiocitos, disfunción microvascular y/o inflamación. La evidencia de afectación cardiovascular se informa en el 40%-80% de los pacientes e incluye troponina y péptido natriurético cerebral elevados, disfunción ventricular, derrame pericárdico, dilatación o aneurisma de la arteria coronaria, y arritmias.³

La afectación miocárdica es subclínica en muchos casos, con función sistólica ventricular izquierda deprimida (definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 55%) en aproximadamente un tercio de los pacientes.⁴ La disfunción ventricular es típicamente identificada al momento del ingreso hospitalario y parece ser transitoria, con normalización de la función ventricular en >90% de los pacientes afectados a los 30 días y en el 99% a los 90 días.

Sin embargo, la resonancia magnética cardíaca realizada después del alta puede identificar el compromiso en curso con mayor sensibilidad, y los estudios de seguimiento con un poder estadístico adecuado son útiles para determinar los efectos a largo plazo sobre el corazón.

Los aneurismas de las arterias coronarias afectan al 8%–13% de los pacientes con MIS-C, y la mayoría (93%) de estos son relativamente pequeños (puntuación Z de la arteria coronaria derecha o descendente anterior izquierda <5). Las arritmias son una complicación relativamente rara del MIS-C y ocurren en el 12% de los pacientes.

La afectación neurológica es común en pacientes con MIS-C, e incluye alteraciones de la conciencia, cefalea, pérdida del olfato o gusto, convulsiones o deterioro motor.⁵ El compromiso neurológico es transitorio en la mayoría de los pacientes, pero se han reportado casos de alteraciones severas y fatales.

Las complicaciones trombóticas son más comunes en el MIS-C que en niños hospitalizados por COVID-19 agudo (6,5 % vs. 2,1 %, respectivamente).

> Infecciones con bacterias u otros patógenos

Las características del síndrome de shock tóxico pueden ser prominentes en pacientes con sospecha de MIS-C, particularmente hipotensión, erupción cutánea y compromiso multiorgánico. Debido a las similitudes con el shock séptico, debe iniciarse el tratamiento con antibióticos de amplio espectro en la mayoría de los pacientes críticos hasta que los resultados de los cultivos estén disponibles.

Sin embargo, la infección con bacterias productoras de toxinas, incluyendo Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, excluye el diagnóstico de MIS-C, ya que se ha identificado una explicación alternativa. En algunos casos con infecciones concomitantes, especialmente aquellas que no suelen caracterizarse por una marcada inflamación (infección del tracto urinario, otitis media aguda) y cuando la enfermedad sistémica puede parecer fuera de proporción, el MIS-C a veces permanece en el diagnóstico diferencial con fines de tratamiento.

> Infección aguda por COVID-19

Hay características superpuestas entre los pacientes con COVID-19 agudo grave y con MIS-C; sin embargo, la demografía y la presentación clínica pueden ayudar en la diferenciación.4 En Estados Unidos, los pacientes con MIS-C (vs. COVID-19 agudo grave) suelen tener entre 6 y 12 años de edad (vs. 0–5 o 13 a 20 años), es menos probable que tengan condiciones médicas, y son más tendientes a tener compromiso cardiovascular y/o mucocutáneo.

Los pacientes con MIS-C también tienen más probabilidades de tener proteína C reactiva alta y trombocitopenia en comparación con aquellos con COVID-19 agudo.

La vulnerabilidad social ha llevado a una mayor frecuencia de exposición a SARS-CoV-2 en minorías raciales y étnicas, pero tomando a los pacientes blancos no hispanos como referencia, un registro de vigilancia del sistema de salud pública de EE. UU. halló que los pacientes negros no hispanos tienen mayor riesgo de MIS-C que de COVID-19 agudo.⁴

> Enfermedad de Kawasaki

Hasta la mitad de los pacientes con MIS-C cumplen con los criterios para EK completo o incompleto. Debido a la superposición de síntomas, la historia de exposición y las pruebas para SARS-CoV-2 a menudo son útiles para distinguir el MIS-C de la EK. Sin embargo, las pruebas serán una característica menos distintiva a lo largo del tiempo a medida que aumenta la seroprevalencia de la infección de tipo salvaje o la vacunación.

Los pacientes con MIS-C suelen ser mayores que aquellos con EK. Los síntomas gastrointestinales y la disfunción miocárdica/shock son también más frecuentes en el MIS-C, aunque pueden ocurrir en la EK, especialmente en el ~5% de los pacientes que desarrollan síndrome de shock. Es importante destacar que el riesgo de complicaciones de las arterias coronarias en el MIS-C no se limita a pacientes con criterios de EK, ya que ha sido descripto en todos los pacientes con MIS-C.

Al comienzo de la pandemia, el tratamiento para el MIS-C fue extrapolado de la EK y del síndrome de shock tóxico con el uso generalizado de la inmunoglobulina por vía intravenosa (IGIV). Como la naturaleza altamente inflamatoria del MIS-C se volvió más evidente y las preocupaciones con respecto a la potenciación de la replicación viral disminuyeron, los glucocorticoides también se utilizaron con frecuencia, especialmente en pacientes que no mejoraban con IGIV.

Otros tratamientos utilizados para el manejo inicial del MIS-C, y no pocas veces para el tratamiento de rescate en casos refractarios, incluyeron agentes biológicos como anakinra, un antagonista del receptor de la interleucina 1, terapias anti-interleucina 6 e inhibidores del factor de necrosis tumoral. Sin embargo, se recomienda fuertemente la exclusión de la infección como causa de los síntomas antes de utilizar inmunosupresores más agresivos.

No se han publicado hasta la fecha ensayos aleatorios que evalúen las terapias para el MIS-C. Un pequeño estudio inicial realizado por Belhadjer y col.⁷ indicó que la terapia de combinación con IGIV y glucocorticoides, en comparación con IGIV sola, condujo a un tiempo más corto para la normalización de la función cardíaca.

Un estudio retrospectivo posterior utilizando un análisis de puntaje de propensión demostró que la IGIV y los glucocorticoides (vs. IGIV sola) se asociaron con menos fiebre como resultado primario, con disminución de la necesidad de terapia de segunda línea, apoyo hemodinámico, disfunción ventricular izquierda y duración de la estadía en UCI como resultados secundarios.⁸

Análisis de propensión más grandes que evaluaron el beneficio del tratamiento temprano combinado con IGIV más glucocorticoides para el MIS-C en el estudio de la Red de Superación del COVID-19 con sede en EE. UU. y el Estudio de Mejor Tratamiento Disponible (BATS) demostraron hallazgos conflictivos.^1,9

Los pacientes en la cohorte de Superación del COVID-19 tratada con IGIV más glucocorticoides, en comparación con los tratados con IGIV sola, tuvieron mejores resultados cardiovasculares a corto plazo con mejor fracción de eyección del ventrículo izquierdo y menor requerimiento de vasopresores medido 2 o más días después del tratamiento inicial del MIS-C.⁹ En contraste, no hubo diferencias significativas en el resultado compuesto de apoyo inotrópico, ventilación mecánica o muerte en la cohorte BATS entre los grupos de tratamiento.¹

El estudio BATS reveló un posible beneficio para aquellos pacientes que cumplieron con los criterios de la OMS para MIS-C y que fueron tratados con glucocorticoides, en comparación con IGIV sola, ya que el resultado compuesto tuvo una razón de probabilidad ajustada de 0,3 (IC 95 %, 0,1–0,85). Esto puede ser útil para considerar en pacientes críticamente enfermos en entornos de recursos limitados donde la IGIV puede no estar disponible.

Las probables razones para los hallazgos discrepantes entre los estudios incluyen diferencias en las definiciones de las cohortes (CDC vs. OMS vs. definiciones más amplias de MIS-C) y una marcadamente mayor gravedad de la enfermedad en la cohorte de Superación del COVID-19.

El MIS-C es una complicación post infecciosa grave de la infección por SARS-CoV-2 que afecta principalmente a niños y adolescentes. A pesar de la presentación potencialmente mortal del MIS-C en algunos pacientes, la mortalidad general es baja con resolución relativamente rápida de la disfunción orgánica.

Aclarar la patogenia, identificar factores de riesgo genéticos y de otro tipo para MIS-C, determinar estrategias de tratamiento óptimas adaptadas a la gravedad de la enfermedad, e identificar los efectos del MIS-C sobre la salud a largo plazo son prioridades de estudio a través de la colaboración multidisciplinar e internacional. Queda por determinar si la vacunación para COVID-19 tendrá un impacto en el riesgo de MIS-C.

La pandemia de coronavirus ha mostrado en los últimos años una diversidad de manifestaciones clínicas; si bien los niños y adolescentes suelen ser asintomáticos o tener cuadros leves, la presencia de fiebre con marcadores inflamatorios elevados, afectación multisistémica y evidencia de exposición o infección reciente por SARS-CoV-2 debe elevar la sospecha de síndrome de inflamación multisistémico.

Los médicos deben estar familiarizados con los síntomas de MIS-C para realizar una derivación y manejo oportunos. Además, se requieren estudios a gran escala para comprender mejor los mecanismos subyacentes a este síndrome y evaluar que opciones terapéuticas pueden brindar mejores resultados con la menor tasa de efectos sobre la salud a corto y largo plazo en esta población de pacientes.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol