Pode-se dizer que a microbiota intestinal (MI) em humanos é um órgão com funções críticas para o metabolismo, digestão, manutenção da função da barreira intestinal e imunomodulação. Também tem sido associada a muitas doenças que não são classicamente associadas a micróbios, como doenças metabólicas, artrite reumatóide e distúrbios psiquiátricos.

Um número vertiginoso de publicações mostra que a MI está envolvida no desenvolvimento de doenças metabólicas, como obesidade e diabetes tipo 2 (DBT2).

Embora a maioria das publicações fale sobre doenças humanas associadas, nenhuma forneceu muitas informações sobre o mecanismo de ação, mas já existem estudos translacionais que combinam modelos animais com intervenção humana. Esse avanço é essencial para entender melhor essa comunidade complexa na regulação do metabolismo humano.

A MI tornou-se um órgão-alvo, cuja alteração pode potencialmente intervir no desenvolvimento da doença. Isso é muito importante considerando a crescente prevalência mundial de DBT2.

Em 10-30% dos casos, a doença está relacionada a variantes genéticas, mas na grande maioria dos casos, DBT2 é impulsionado e precedido por síndrome metabólica relacionada ao estilo de vida (hiperglicemia de jejum, hipertensão arterial, redução do colesterol HDL, hipertrigliceridemia e obesidade).

As estimativas sugerem que a síndrome metabólica é três vezes mais prevalente do que o diabetes tipo 2; isso se traduz em 1 bilhão de pessoas em todo o mundo sendo afetadas por essa condição e, portanto, em risco de desenvolver diabetes tipo 2.

Além da síndrome metabólica ser um fator de risco crítico para o diabetes tipo 2, a MI tem sido amplamente associada à síndrome metabólica e ao diabetes tipo 2 em humanos. Embora um dogma comum no campo seja que a MI de indivíduos com diabetes tipo 2 (ou com síndrome metabólica que o antecede) é caracterizada por uma menor diversidade, existem muitas publicações que não podem confirmar esses dados.

Destaca-se que estudos com ratos, nos quais a composição da MI é modificada, indicam um papel causal dos microorganismos no desenvolvimento da DBT2. Ressalta-se que a grande maioria dos estudos sobre o papel do MI no desenvolvimento do DM2 concentra-se principalmente em bactérias, apesar do MI ser uma comunidade de microrganismos espetacularmente complexa (bactérias, fungos, protozoários e vírus).

Essa comunidade é geralmente considerada confinada ao intestino, mas a IM exerce ações metabólicas na maioria dos tecidos e órgãos distais do corpo humano. Essas ações são mediadas pela interação local da MI ou metabólitos microbianos em células imunes, enteroendócrinas ou do sistema nervoso central. Por outro lado, a penetrância de metabólitos microbianos em locais do corpo tem sido implicada na desregulação das vias metabólicas teciduais.

Existem várias doenças que estão associadas a uma composição da MI diferente da composição natural. Embora não haja uma definição precisa de infarto do miocárdio saudável, o infarto de uma população doente é muitas vezes referido como "disbiótico", um termo que também pode ser enganoso.

Na obesidade e no DM2, sua composição pode ser alterada devido à inclusão de microrganismos (muitas vezes patógenos oportunistas) que não estão na população saudável e à diminuição da diversidade de espécies. No entanto, os resultados dos estudos em DBT2 com relação à MI são, em parte, contraditórios.

Uma vez que a composição da MI é regulada por muitos fatores (dieta, medicamentos, ambiente, genética), pode ser difícil determinar se a composição alterada da MI é causa ou consequência da doença. Devido às grandes diferenças interindividuais (tanto na doença quanto na saúde), é difícil definir uma MI associado à saúde ou doença.

Nas primeiras publicações, postulou-se que a MI associado à obesidade capta mais energia dos componentes da dieta do que na saudável.

Na obesidade e DBT2, a alteração pode levar a bactéria a produzir um excesso de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) (principalmente acetato, propionato e butirato) a partir da fermentação microbiana das fibras, da qual surgem 5 a 10% da energia corporal diária e 70% da energia utilizada pelas células epiteliais do intestino.

Os autores destacaram que a grande maioria das bactérias potencialmente patogênicas também pode produzir AGCC, dependendo da disponibilidade do substrato, das circunstâncias locais e da capacidade de resposta de cada cepa.

A MI se desenvolve após o nascimento, quando o sistema imunológico do bebê é exposto a microrganismos, fungos e vírus. Esta comunidade estabiliza cerca de 1 ano após o nascimento, após o desmame e a introdução da dieta regular.

Desde o início da vida existe uma íntima relação bidirecional entre o hospedeiro e a MI, em que o hospedeiro fornece um nicho ecológico para os microrganismos e a MI auxilia o hospedeiro na digestão e absorção de vitaminas, ácidos biliares e aminoácidos, no desenvolvimento do sistema imunológico e proteção contra patógenos invasores.

Para identificar genes efetores bacterianos e produtos de genes da MI que mimetizam metabólitos produzidos endogenamente pelo hospedeiro, a metagenômica funcional, uma abordagem experimental para estudar a função de proteínas codificadas, pode ser utilizada.

Para evitar respostas inflamatórias a microrganismos simbióticos indesejados, o hospedeiro desenvolveu estratégias que reduzem o contato entre o sistema imunológico e os microrganismos: Este 'processo atua como um "firewall" e inclui a separação do microrganismo da camada mucosa epitelial, o selamento de junções, produção de peptídeos antimicrobianos por células de Paneth, fagocitose de bactérias (patogênicas) por macrófagos subepiteliais e produção de IgA.

Essa imunoglobulina facilita a exclusão imunológica, um sistema de defesa do hospedeiro que impede a interação de antígenos com células epiteliais, atenuando a motilidade bacteriana e o crescimento e adesão às células epiteliais; promovendo o crescimento de bactérias benéficas e inibindo potenciais competidores dessas.

Em raras circunstâncias, depois que esses firewalls são violados, os organismos simbióticos se espalham pela veia arterial ou porta e são mortos por macrófagos no baço e nas células de Kupffer do fígado.

Indivíduos com cirrose hepática possivelmente secundária à doença hepática gordurosa não alcoólica apresentam baixa depuração de micróbios disseminados no fígado e, portanto, apresentam alto risco de desenvolver infecções sistêmicas.

Tem sido sugerido que, na síndrome metabólica, a composição alterada do IM juntamente com uma barreira intestinal defeituosa facilitaria a translocação de micróbios, contribuindo assim para a inflamação de baixo grau. Embora o DNA bacteriano tenha sido encontrado circulando e nos tecidos de pessoas com DM2, não se sabe até que ponto as bactérias vivas passam do intestino para outro local do corpo.

Metabólitos derivados de bactérias, que muitas vezes têm atividade hormonal ativa, tendem a passar para o sangue, enquanto lipopolissacarídeos (LPS) (presentes na parede celular de bactérias gram-negativas) e flagelina (um componente estrutural do flagelo da locomotiva bacteriana do apêndice), são particularmente reconhecidos por suas propriedades imunomoduladoras.

Os níveis de LPS estão aumentados em humanos com DBT2 e em modelos de camundongos de síndrome metabólica, um fenômeno conhecido como endotoxemia metabólica. Por outro lado, verificou-se que em camundongos, a administração de LPS reduz a tolerância à glicose e a secreção de insulina que é estimulada pela glicosilação. Os receptores de reconhecimento de padrões, que são encontrados nas células epiteliais e no sistema imune inato, estão envolvidos nesse processo.

Em camundongos, também acontece que 10% dos metabólitos derivados da MI entram no sangue. Usando estratégias metabolômicas de alto rendimento – espectrometria de massa junto com cromatografia em fase líquida ou gasosa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear – novas associações foram observadas entre metabólitos microbianos ou endógenos (principalmente açúcares, lipídios e aminoácidos) e variáveis ​​DBT2 ou a síndrome metabólica que o precede.

Foi comprovado que em pessoas com risco de desenvolver DBT2 há um aumento de precursores gliconeogênicos e lipídios. Por sua vez, a alta morte celular bacteriana no intestino também contribui para a carga de metabólitos, que é derivada principalmente de componentes da dieta que são fermentados por bactérias, como AGCs e metabólitos de triptofano.

Os microrganismos também modificam metabólitos endógenos, como ácidos biliares, intermediários do ciclo do ácido cítrico e colesterol, enquanto as bactérias podem sintetizar metabólitos de novo, como o trifosfato de adenosina.

No entanto, não se pode distinguir se os metabólitos foram formados na MI ou no hospedeiro. Sabe-se que, em roedores, os metabólitos microbianos são absorvidos principalmente no intestino delgado proximal, mas não como se comportam no intestino delgado de humanos.

A função de barreira intestinal (por exemplo, produção de muco e IgA) é mediada principalmente pelo IM. De acordo com uma hipótese, a IgA reduz o tempo de residência das bactérias e seus metabólitos no intestino delgado, o que favorece uma maior absorção dos metabólitos. Os autores observaram que estudos em camundongos mostraram que o aumento da exposição dos órgãos do hospedeiro aos metabólitos microbianos exacerbou a ativação do sistema imunológico.

O aumento da inflamação de baixo grau, potencialmente pela IM, é um evento fortemente relacionado ao desenvolvimento de DBT2.

Assim, a indução de IgA facilita o trânsito de bactérias intestinais do intestino delgado para o cólon. Os metabólitos bacterianos entram no hospedeiro, principalmente no intestino delgado e grosso. Assim, a passagem de bactérias para o cólon evita o acúmulo excessivo de metabólitos bacterianos no hospedeiro.

> Receptores sensíveis aos metabólitos

Após sua penetração no hospedeiro, os metabólitos microbianos são posteriormente processados ​​por enzimas endógenas. Embora tenha sido relatado que os receptores ligados à proteína C são capazes de reconhecer diretamente os metabólitos bacterianos à medida que são encontrados nos tecidos do hospedeiro, a maioria dos "receptores sensíveis aos metabólitos" ainda não foi identificada; apenas alguns sejam conhecidos, como receptores sensíveis a ácidos graxos livres e niacina 1, que medeiam uma ampla gama de efeitos no metabolismo do hospedeiro.

Esses receptores, tanto separadamente quanto em conjunto, têm sido implicados na regulação da saciedade, formação de gordura marrom, acúmulo de gordura, secreção do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, gliconeogênese do hospedeiro e secreção do peptídeo YY.

Os AGCCs também inibem a atividade da histona desacetilase, cuja hiperacetilação reprime 2% de todos os genes de mamíferos. Além de suas propriedades de sinalização, os ácidos graxos demonstraram servir como precursores gliconeogênicos e de colestogênio em camundongos magros e humanos.

Portanto, também desempenham um papel quantitativo como substrato catabólico ou anabólico. Outro receptor de detecção de metabólitos, o fator de transcrição do receptor de hidrocarboneto aril, detecta produtos químicos xenobióticos, como hidrocarbonetos aromáticos aril, que também reconheceriam derivados de triptofano.

Duas vias endógenas chave, quinurenina e serotonina, e a via indol microbiana-dependente estão envolvidas no metabolismo do triptofano dietético. O hidrocarboneto aril também facilita várias funções no trato gastrointestinal, como a regulação do peristaltismo e motilidade, e a indução da produção de IL-22 por células T e linfóides.

O reconhecimento de metabólitos derivados de triptofano por hidrocarbonetos aril regula a motilidade intestinal, crescimento excessivo de patobiontes e absorção de lipídios, devido à inibição da produção de IL-22 por neurônios entéricos que expressam peptídeo intestinal vasoativo durante a digestão.

Existem também muitas bactérias capazes de produzir neurotransmissores em mamíferos (dopamina, norepinefrina, serotonina ou ácido γ-aminobutírico) (GABA). Embora ainda não se saiba se a produção de alguns desses neurotransmissores altera o metabolismo endógeno, foi demonstrado que alguns ativam o eixo intestino-cérebro e têm sido implicados na modulação do metabolismo endógeno.

Em termos de homeostase da glicose, eles demonstraram melhorar a função das células ß. Curiosamente, o GABA foi o metabólito mais alterado em humanos obesos que receberam transplante fecal alogênico de doadores magros. Esse achado foi associado a uma melhor sensibilidade à insulina. Juntos, nutrição, IM e o hospedeiro influenciam a motilidade intestinal e o sistema neuroendócrino.

> Enzimas endógenas

Juntamente com o reconhecimento de metabólitos microbianos por receptores sensíveis a metabólitos, as enzimas endógenas processam ainda mais os metabólitos microbianos, influenciando assim as respostas do hospedeiro aos metabólitos microbianos.

O metabólito microbiano derivado da dieta mais estudado é a trimetilamina aromática (TMA), que está intimamente associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. A colina e a carnitina na dieta podem ser convertidas na TMA por bactérias que expressam TMA-liase no intestino.

Derivados de seu metabolismo hepático, como o TMA-óxido (TMAO) têm sido associados ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares em humanos e camundongos, por meio de mecanismos que incluem hiperreatividade das plaquetas sanguíneas, diminuição do transporte reverso de colesterol e acúmulo de colesterol pelos macrófagos.

No entanto, ainda não existem dados que garantam a intervenção do TMAO no DBT2. No entanto, os autores dizem que, considerando o fato de que a maioria das pessoas com DBT2 desenvolverá doenças cardiovasculares, supõe-se que o TMAO também possa desempenhar um papel nisso.

O derivado de histidina, propionato de imidazol, produzido por micróbios, também foi associado ao DBT2. Embora um receptor ainda não tenha sido identificado, o propionato de imidazol mostrou inibir diretamente a sinalização do substrato do receptor de insulina em camundongos.

> Metabólitos endógenos

O hospedeiro também gera metabólitos no intestino, onde a MI modifica ainda mais esses produtos. Os ácidos biliares são importantes moléculas endógenas necessárias para a digestão de gorduras e óleos alimentares, a absorção de gorduras e vitaminas solúveis e a eliminação de colesterol e bilirrubina, que sofrem conversão microbiana no intestino grosso. Os ácidos biliares regulam o metabolismo humano e o desenvolvimento de doenças metabólicas, incluindo DBT2.

Coletivamente, metabólitos derivados de alimentos, hospedeiros e microbianos influenciam vários processos necessários para a imunidade, motilidade intestinal e manutenção do sistema enteroendócrino, os quais podem ser afetados em pessoas com síndrome metabólica.

> Dieta

Como os componentes da dieta são usados ​​pelos micróbios intestinais para produzir metabólitos, as intervenções dietéticas são uma abordagem não farmacológica interessante para alterar metabólitos microbianos (potencialmente prejudiciais), com o objetivo de beneficiar pessoas com síndrome metabólica ou DM2. No entanto, as intervenções são muitas vezes dificultadas pela baixa adesão do paciente.

Por outro lado, o chamado efeito substituição para obtenção de dietas isoenergéticas, nas quais geralmente é inevitável alterar a composição de macronutrientes, pode ser um importante fator de confusão.

Essa "troca" de macronutrientes pode ter consequências de longo alcance para a MI ou alterar diretamente o metabolismo humano, atenuando os efeitos mediados pela MI. Ainda não se sabe se as estratégias dietéticas destinadas a reduzir precursores de metabólitos potencialmente prejudiciais (colina, histidina) reduziriam o desenvolvimento de DBET2 a longo prazo.

Outra estratégia seria agir contra enzimas bacterianas (por exemplo, hidrolase de sais biliares, que converte a bile primária em ácidos secundários) ou TMA liase (converte colina em TMA). Ressalta-se que as respostas às intervenções dietéticas são muitas vezes altamente pessoais, dificultando a avaliação dos resultados.

> Ácidos graxos de cadeia curta

Até agora, a suplementação direta com AGCC não mostrou melhora nas variáveis ​​glicometabólicas em humanos com síndrome metabólica ou DM2. Os autores observaram que o butirato melhorou a sensibilidade à insulina em participantes magros, o que foi atribuído a diferenças putativas no manuseio de ácidos graxos intestinais entre humanos obesos e magros, mas essa hipótese ainda precisa ser testada em pessoas com T2BD. Também não há estudos sobre a participação ou não da capacidade genética dos micróbios.

> Ácidos biliares

Dados os muitos efeitos dos ácidos biliares nas características da síndrome metabólica e do DM2, alterar o metabolismo dos ácidos biliares humanos ou a sinalização mediada pelos receptores dos ácidos biliares é uma tarefa atraente, mas desafiadora. Por outro lado, existem grandes diferenças entre a composição dos ácidos biliares humanos e de camundongos, dificultando a extrapolação dos resultados de animais para humanos.

Os autores enfatizam que muito pouco se sabe sobre as estratégias para alterar a composição/sinalização dos ácidos biliares via MI no contexto da síndrome metabólica ou DM2. O ácido ursodesoxicólico demonstrou melhorar o metabolismo em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura. Como este ácido é aprovado para colangite biliar primária, pode ser usado com segurança para síndrome metabólica e estudos estão sendo feitos a esse respeito.

> Transplante da microbiota fecal

Este método envolve a transferência da microbiota fecal de um doador saudável. Atualmente, só foi aprovado como tratamento para infecção recorrente por Clostridium difficile e não para o tratamento de síndrome metabólica ou DM2. Por enquanto, pode ser uma ferramenta de pesquisa útil para estudar o efeito da MI e metabólitos microbianos no metabolismo humano. Esse transplante gera mudanças importantes, porém temporárias, na composição da MI.

Um estudo mostrou que melhorias na sensibilidade à insulina coincidiram com mudanças em micróbios benéficos e metabólitos microbianos em pacientes resistentes à insulina. Portanto, pode desempenhar um papel importante na identificação (extração) de novas cepas e metabólitos para estudos adicionais em ensaios clínicos relevantes e sistemas modelo.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Marta Papponetti