El Prof. Dr. Gabriel de Erausquin, neurólogo, psiquiatra y especialista en epidemiología genética siempre tuvo una inclinación a la medicina. Incluso su acercamiento al estudio del sistema nervioso central (SNC) fue en la escuela primaria, durante un trabajo práctico. Ya en la facultad de medicina investigó primero sobre trastornos neurológicos y más tarde sobre los efectos de la hormona vasopresina sobre el comportamiento, lo que lo llevó al CONICET primero y más tarde a EE. UU. (país donde actualmente reside) para hacer un postgrado en neurobiología celular. Decidió quedarse, hacer sus especializaciones clínicas en psiquiatría interna y neurología, pero también realizar un fellowship sobre el uso de estimulación cerebral profunda para pacientes con enfermedad de Parkinson.

Hoy, siendo además profesor distinguido en San Antonio, Texas, es un referente en materia de neuromodulación. Incluso años atrás volvió al país para investigar si sus conocimientos podían ser aplicados a determinar si la esquizofrenia empezaba antes de la tercera o cuarta década, incluso si podía considerarse una enfermedad del neurodesarrollo y ver si existían opciones de intervención temprana. Para tal fin, viajó a Jujuy para estudiar a pastores con síntomas que nunca habían llegado al sistema médico. Hoy, sus actuales investigaciones se enfocan en analizar posibles relaciones entre la COVID-19 y la enfermedad de Alzheimer, pero espera retomar las otras líneas. Aquí, en sus propias palabras, algunos puntos de su diálogo con IntraMed.

¿Qué se entiende por neuromodulación y cuáles son sus actuales líneas de trabajo?

Se trata del uso de electricidad aplicada directamente al sistema nervioso, o bien usando como vehículo un nervio periférico o bien aplicándolo directamente al cerebro a través de distintos aparatos, como la estimulación transcraneal magnética (una suerte de imán); estimulación cerebral profunda (un marcapasos en el pecho y que se conecta con un cable directamente al cerebro) y otras técnicas.

Todas tienen en común que aplican electricidad a algún área específica del cerebro directa o indirectamente, con el propósito de corregir una alteración funcional en este órgano. A veces la corrección supone la supresión de una función o la inhibición de una función determinada. Por ejemplo, cuando los pacientes tienen un temblor que los incapacita, se suprime el área del sistema nervioso que tiene actividad anormal y genera el temblor. En otros casos, se aumenta la actividad de un área específica del cerebro con el propósito de mejorar una función que está fallando, como en el caso de los trastornos afectivos, el ánimo depresivo.

Nosotros trabajamos en tres áreas definidas dentro de la neuromodulación:

1. En trastornos afectivos. Yo fui parte de los grupos iniciales de EE. UU. que implementó el uso de estimulación transcraneal magnética como terapia de la enfermedad depresiva mayor. Seguimos esa línea de trabajo con distintas modalidades para tratar de optimizarlas y determinar quiénes son los pacientes que tienen mayor probabilidad de mejorar cuando se usa este tipo de tratamiento, porque no todos lo hacen. Si bien la mejor técnica para un trastorno depresivo que no mejora con medicación o psicoterapia es la terapia anticonvulsiva (que es también la más antigua), ya que tiene una eficacia de alrededor del 70%, tiene efectos adversos más intensos en algunas personas y además requiere anestesia. La estimulación transcraneal magnética tiene alrededor de un 60% de eficacia, pero no requiere anestesia y no tiene efectos adversos. Lo que se trata saber es quiénes pertenecen a ese 60% que va a mejorar.
    
2. En enfermedad de Parkinson o tumor escencial discapacitante. Estudiamos a pacientes con implante de estimulación transcraneal profunda, que no siempre mejoran o no mejoran tanto como se desearía. A pesar de que la precisión cuando uno implanta un cable al cerebro es grande (dentro de los 2 mm del objetivo deseado). Durante los últimos años estudiamos cómo se puede determinar con mayor precisión la conectividad del cable para optimizar la mejoría en los síntomas motores.
    
3. En enfermedad de Alzheimer. Acá se busca también emplear la estimulación craneal profunda pero en un blanco diferente, para tratar de prevenir la progresión de la enfermedad en pacientes con problemas de memoria. Esta evaluación está en su última etapa: comprobar si las personas mejoran en su función cognitiva o por lo menos no se deterioran a tanta velocidad.

Mecanismos de acción

Es posible que el mecanismo de acción de la neuromodulación sea diferente en distintas modalidades. Lo que sí sabemos es que es que en los tratamientos que se usan para revertir la depresión severa, lo que parece ser la vía final común es la generación de nuevas neuronas en un área específica del cerebro: el hipocampo. Y parece ser que esta producción de nuevas células y conexiones es esencial para revertir la depresión o para no deprimirse.

¿Cuáles son las barreras culturales para que las terapias electroconvulsivas se limiten en aceptación y uso?   

No es mi especialidad hablar de barreras culturales, lo que sí sé es que es una pena.

Originalmente la terapia electroconvulsiva (al igual que las cirugías de antaño) era más brutal, porque no había quirófanos, ni anestesia, ni técnicas de monitoreo adecuadas. Pero hoy es un procedimiento cuasi quirúrgico en el sentido que no hay cirugía, pero se hace en una sala de operaciones, con la presencia de un anestesiólogo (anestesia general), lo que permite que la experiencia subjetiva del tratamiento sea similar a la de una colonoscopía de rutina. Se acuesta al paciente en una camilla, se duerme y cuando se despierta el tratamiento está completado. Y salva vidas, porque reduce las tasas de suicidios en personas con enfermedades psiquiátricas severas (depresión severa, trastorno bipolar intratable) de un modo que las otras terapias no lo reducen (medicación, psicoterapia).

Estudio sobre esquizofrenia en comunidades remotas de Jujuy

La esquizofrenia es una enfermedad crónica, severa, muy discapacitante que en varones suele manifestarse en la tercera década de vida, entre los 20 y 30 años y en las mujeres, entre los 30 y los 40 años. Sus comienzos son relativamente tempranos,  sin embargo en los últimos 50 años, todas las investigaciones epidemiológicas apuntaron a que el comienzo de la patogenia (de la enfermedad en sí misma) antes de que se manifestaran los síntomas era muy anterior, al punto que la mayoría de los datos apuntaban o bien a los genes (heredados) o bien a ciertos cambios anormales que se producían durante el desarrollo embrionario dentro de la panza de la mamá. De ahí surgía la teoría de la esquizofrenia como una enfermedad del neurodesarrollo (como el autismo). O sea, que existe un desarrollo anormal del sistema nervioso central que resulta en algunos cambios o diferencias que inicialmente no son fáciles de detectar, pero que cuando la persona llega a la edad adulta, se manifiestan dramáticamente en la forma de la enfermedad psicótica.

El estudio en Jujuy, sobre pastores de localidades remotas -que duró más 10 años- tuvo como propósito evaluar si se podían detectar estas consecuencias del desarrollo anormal con independencia de los síntomas psicóticos de la enfermedad esquizofrénica (alucinaciones, delirios, desorganización del comportamiento). Entonces la idea era tratar de ver si se podían detectar las manifestaciones anormales del desarrollo sin esperar a que apareciesen los síntomas psicóticos severos, con la idea de ver, en caso de ser comprobado, si uno podría utilizar técnicas para identificar a las personas que van a enfermarse antes de que enfermen e intervenir. Y teníamos la idea de que esas manifestaciones tempranas en una parte de los pacientes iba a ser motriz, problemas de movimiento similares a los de la enfermedad de Parkinson (esta idea no es arbitraria, sino en base a estudios previos). Y buscamos población que nunca hubiera sido tratada ni hubiese entrado en contacto con el sistema de salud porque algunos medicamentos para tratar la psicosis son notoriamente agresivos para el sistema motriz y producen signos indistinguibles a los de la enfermedad de Parkinson (es cierto que hay medicaciones más modernas que no producen estos síntomas con la misma severidad, pero queríamos evitar la confusión con los efectos de las drogas).

Buscábamos averiguar si en las personas que tienen una predisposición genética y en las personas que tienen la enfermedad y que no han recibido todavía medicación, se podían detectar estos problemas motrices así como algunos cambios físicos en el cerebro asociados con el parkinsonismo, específicamente el depósito de hierro en el tallo cerebral, utilizando ultrasonido.

Había una serie de evaluaciones asociadas, como de función cognitiva, rasgos de personalidad que también podían estar alterados, cada una con una hipótesis específica. A ciertas evaluaciones las tradujimos al quechua, aunque la mayoría de las veces los pastores hablaban español. También capacitamos a 800 agentes sanitarios para que identificaran a las personas con estos síntomas.  

Durante el estudio evaluamos a 400 individuos, incluyendo familiares por un período muy prolongado de tiempo antes del tratamiento y después del tratamiento. Lo que establecimos fue que efectivamente, estos cambios del neurodesarrollo son detectables, con independencia de la presencia de síntomas psicóticos o no; que hay una progresión de severidad natural entre las personas que tienen el riesgo de enfermarse pero no se han enfermado aún (los hermanos y hermanas de los pacientes) y en los pacientes con manifestaciones  más severas, se puede asociar esa severidad del trastorno motor con el depósito de hierro. Publicamos estos resultados durante 2017.  

Una cosa que no hemos podido probar es si el primer brote esquizofrénico puede prevenirse. Durante 30 años hubo un gran interés por esta estrategia (si uno piensa que la enfermedad podía aparecer en el embarazo), pero la dificultad con la que se han topado todos los estudios es que ninguno identificó un blanco terapéutico definible. Entonces si uno le da medicación a todos antes, es probable que se causen más efectos adversos que beneficios. Hemos tratado de averiguar si este fenómeno motriz es suficientemente específico para justificar una intervención temprana.

COVID-19 y demencia

 Las personas con más de 60 años expuestas al SARS-COV-2 tienen mayor riesgo de desarrollar problemas cognitivos, pérdida de memoria y algunas dificultades con el lenguaje

Argentina (con el apoyo de la Fundación FULTRA – Fundación de Lucha contra los Trastornos Neurológicos y Psiquiátricos en Minorías) forma parte de una enorme cohorte con 800 pacientes de Jujuy de un estudio internacional con el auspicio de la Alzheimer’s Association (hoy la cohorte más grande del mundo de adultos mayores con deterioro cognitivo). Los resultados preliminares hallaron que personas con más de 60 años expuestas al SARS-COV-2 tienen mayor riesgo de desarrollar problemas cognitivos, pérdida de memoria y algunas dificultades con el lenguaje. La idea es estudiarlos por los próximos 5 años y tratar de determinar cuáles son los mecanismos por los cuales el virus produce estas dificultades y entender si es una dificultad progresiva o bien si es simplemente un fenómeno transitorio que va a mejorar con el tiempo. Y tratar de establecer cuáles son los mecanismos biológicos por loss cuales el virus induce esos cambios.

Esta tarea la realizamos en conjunto en conjunto con la Dra. Gabriela González Alemán de la Universidad Católica Argentina (UCA). En la primera cohorte en octubre, en ese entonces de 400 personas, vimos imágenes que aportaban pistas de mayor riesgo de deterioro cognitivo en personas que habían perdido el gusto y el olfato. Un metanálisis mostró que el área afectada por COVID se superpone con la red funcional olfatoria y la enfermedad de Alzheimer. Otro estudio análogo en Grecia mostró que la expresión de genes anormales inducida por COVID se superpone  bastante con la expresión de genes anormales inducida por Alzheimer. Lo que no sabemos es si el COVID crea una enfermedad de Alzheimer nueva o si estas personas iban a enfermar en algún momento y el Covid acelera o precipita esa enfermedad.

Futuro en la línea de sus investigaciones

•En neuromodulación, lo que más nos interesa es elegir a los pacientes de forma adecuada. El futuro consistiría en determinar antes de empezar el tratamiento quienes son las personas que derivarían en máximo beneficio y excluir a aquellas que no lo tendrán. Avanzar a una selección más personalizada.

• Con respecto al tratamiento preventivo de la esquizofrenia, cuando empezamos yo tenía grandes esperanzas de que eso fuera implementable. Hoy no sé si soy tan optimista, pero seguimos trabajando en esa dirección.

• Y con COVID, asusta un poco la perspectiva de que genere casos nuevos de demencia o se precipiten la demencia en poblaciones más jóvenes. (Lo que se podría traducir en una duplicación de casos en dos o tres años, si esta premisa se confirma). La idea es identificar vías de prevención o tratamiento rápido de esa condición vinculada con el COVID para evitar ese efecto devastador.

*Prof. Dr. Gabriel de Erausquin. Médico neurólogo, psiquiatra y especialista en epidemiología genética.  Profesor distinguido de neurología y catedrático de estudios clínicos de investigación en enfermedad de Alzheimer en la Universidad  UT Health San Antonio, Texas, EE. UU.