Fenómenos adaptativos en condiciones de glucotoxicidad

Los beneficios inesperados de la grasa en la diabetes tipo 2

La grasa permite restaurar la secreción de insulina a niveles casi normales

Resumen

Objetivos/hipótesis

Se ha propuesto que la exposición crónica de las células beta pancreáticas a niveles elevados de glucosa y ácidos grasos induce glucolipotoxicidad. Sin embargo, los resultados contradictorios sugieren adaptaciones de las células beta, que podrían ser fundamentales para la preservación parcial de la respuesta secretora.

En este contexto, delineamos el patrón de expresión de los genes relacionados con las vías de los lípidos junto con el almacenamiento/movilización de grasas durante la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

Métodos

Las células secretoras de insulina se cultivaron durante 3 días a diferentes concentraciones de glucosa (5,5, 11,1, 25 mmol/l) sin o con 0,4 mmol/l de palmitato y oleato en complejo con BSA. Luego, se realizaron análisis transcriptómicos de las vías de los lípidos en islotes humanos mediante RNA-Seq y en células INS-1E e islotes de rata mediante RT-PCR cuantitativa.

El almacenamiento de grasa se evaluó en células INS-1E mediante microscopía electrónica y tinción con Bodipy, que también se utilizó para medir la tasa de movilización de lípidos.

La respuesta secretora se controló durante la estimulación aguda con glucosa de 15 mmol/l utilizando un ensayo de luminiscencia en línea para células INS-1E y mediante radioinmunoensayo para islotes de rata.

Resultados

En islotes humanos, la exposición crónica a palmitato y oleato modificó la expresión de un panel de genes implicados en el manejo de lípidos. El cultivo a 25 mmol/l de genes regulados al alza de glucosa que codifican enzimas del ciclo glicerolípido/NEFA y receptores regulados a la baja implicados en la señalización de ácidos grasos. Se obtuvieron resultados similares en células INS-1E, lo que indica una mayor capacidad del ciclo glicerolípido/NEFA en condiciones glucotóxicas.

La exposición a ácidos grasos C18:1 insaturados favoreció la acumulación de lípidos intracelulares de forma dependiente de la glucosa, efecto que también se observó con ácidos grasos C16:0 saturados cuando se combina con el inhibidor de panlipasa Orlistat.

Después del cultivo glucolipotóxico, se requirió la movilización de grasa intracelular para la secreción aguda estimulada por glucosa, particularmente en células tratadas con oleato en condiciones de cultivo glucotóxico.

La tasa de movilización de lípidos estuvo determinada principalmente por los niveles de grasa almacenada como consecuencia directa de las condiciones de cultivo más que por las demandas energéticas, excepto en las células cargadas con palmitato.

Conclusiones/interpretación

Las condiciones glucolipotóxicas promueven la capacidad del ciclo glicerolípido/NEFA preservando así parte de la respuesta secretora.

El ciclo de almacenamiento/movilización de grasa surge como un mecanismo que ayuda a la célula beta a hacer frente a las condiciones glucotóxicas.


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Los beneficios inesperados de la grasa en la diabetes tipo 2

Los científicos de UNIGE han descubierto que la grasa puede ayudar al páncreas a adaptarse al exceso de azúcar, lo que ralentiza la aparición de diabetes.

Con casi el 10% de la población mundial afectada, la diabetes tipo 2 es un importante problema de salud pública. Un estilo de vida excesivamente sedentario y una dieta demasiado calórica favorecen el desarrollo de esta enfermedad metabólica al alterar el funcionamiento de las células pancreáticas y hacer que la regulación del azúcar en sangre sea menos eficaz.

Sin embargo, la grasa, que a menudo se cita como la culpable ideal, podría rehabilitarse. De hecho, la grasa no necesariamente agrava la enfermedad e incluso podría desempeñar un papel protector: al estudiar las células beta pancreáticas productoras de insulina, científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE), Suiza, demostraron que estas células sufrían menos por el exceso de azúcar cuando había estado expuesto previamente a la grasa.

Al investigar los mecanismos celulares en funcionamiento, los investigadores descubrieron cómo un ciclo de almacenamiento y movilización de grasa permite que las células se adapten al exceso de azúcar. Estos resultados, publicados en la revista Diabetologia, destacan un mecanismo biológico inesperado que podría utilizarse como palanca para retrasar la aparición de la diabetes tipo 2.

La diabetes tipo 2 resulta de una disfunción de las células beta pancreáticas, que son responsables de la secreción de insulina. Esto afecta la regulación de los niveles de azúcar en la sangre y puede provocar complicaciones graves en el corazón, los ojos y los riñones.

En la década de 1970 se destacó la grasa y surgió el concepto de lipotoxicidad: la exposición de las células beta a la grasa provocaría su deterioro. Más recientemente, también se ha culpado al exceso de azúcar de dañar las células beta y promover el desarrollo de diabetes tipo 2.

Sin embargo, aunque la culpabilidad del azúcar ya no está en duda, el papel de la grasa en la disfunción de las células beta sigue siendo ambiguo. ¿Cuáles son los mecanismos celulares implicados?

“Para responder a esta pregunta clave, estudiamos cómo las células beta humanas y murinas se adaptan a un exceso de azúcar y/o grasa”, explica Pierre Maechler, profesor del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo y del Centro de Diabetes de la Facultad UNIGE de Medicina, quien dirigió este trabajo.

Cuando la grasa echa una mano a las células beta

Para diferenciar el efecto de la grasa de los del azúcar, los científicos expusieron a las células beta a un exceso de azúcar, de grasa y luego a una combinación de ambos. La toxicidad del azúcar se confirmó por primera vez: las células beta expuestas a altos niveles de azúcar secretaron mucha menos insulina de lo normal.

“Cuando las células se exponen tanto a demasiada azúcar como a demasiada grasa, almacenan la grasa en forma de gotitas en previsión de tiempos menos prósperos”, explica Lucie Oberhauser, investigadora del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo de la Facultad de Medicina UNIGE, y primer autor de este trabajo.

“Sorprendentemente, hemos demostrado que este stock de grasa, en lugar de empeorar la situación, permite restaurar la secreción de insulina a niveles casi normales. La adaptación de las células beta a determinadas grasas contribuiría así a mantener niveles normales de azúcar en sangre”.

El uso adaptativo esencial de la grasa

Al analizar más a fondo los cambios celulares en juego, el equipo de investigación se dio cuenta de que las gotas de grasa no eran reservas estáticas, sino el sitio de un ciclo dinámico de almacenamiento y movilización.

Y gracias a estas moléculas de grasa liberadas, las células beta se adaptan al exceso de azúcar y mantienen una secreción de insulina casi normal. “Esta liberación de grasa no es realmente un problema siempre que el cuerpo la utilice como fuente de energía”, añade Pierre Maechler.

“Para evitar desarrollar diabetes, es importante darle a este ciclo beneficioso la oportunidad de estar activo, por ejemplo, manteniendo una actividad física regular”.

Los científicos ahora están tratando de determinar el mecanismo por el cual esta grasa liberada estimula la secreción de insulina, con la esperanza de descubrir una forma de retrasar la aparición de la diabetes.