Eficacia y seguridad del tratamiento ambulatorio sin antibióticos en la diverticulitis aguda leve

La incidencia de la enfermedad diverticular está en aumento: alrededor del 30% de la población mayor de 45 años, y del 60% de aquellos por encima de los 85 años tienen divertículos. Aproximadamente el 10-25% de esos pacientes sufrirán un episodio de diverticulitis aguda (DA) en algún momento durante su vida ^[1].

La DA es una de las razones más prevalentes para la consulta en los departamentos de emergencia (DE) en los países de Occidente ^[2].No obstante, el 75% de esos episodios no presentan complicaciones y la mayoría tendrá buen resultado con tratamiento conservador ^[3].

Desde su descripción inicial, el tratamiento de la DA no ha tenido una base científica sólida; ha consistido en la admisión hospitalaria y los antibióticos, asumiendo una etiología infecciosa ^[3]. En años recientes, 2 ensayos controlados randomizados no han mostrado beneficio de los antibióticos en el tratamiento de las DA no complicadas en pacientes hospitalizados ^[4,5].

Esos estudios no encontraron diferencias significativas en relación con el tiempo de recuperación, complicaciones, recurrencias, y necesidad de cirugía, entre los grupos con o sin tratamiento antibiótico, y sugirieron también que los antibióticos podían ser omitidos en los pacientes con un primer episodio de DA no complicada.

Similarmente, muchas revisiones sistemáticas y meta-análisis apoyan el tratamiento no antibiótico de la DA no complicada ^[6,7], y – de hecho –ese enfoque está incluido en las Guidelines of the American Society of Colon and Rectal Surgeons ^[8].

El tratamiento ambulatorio de la DA no complicada ha mostrado ser seguro y efectivo [9]. No se han reportado diferencias en relación con el fracaso del tratamiento, y el costo total de la atención médica por episodio es más bajo en el grupo ambulatorio.

El objetivo principal de este estudio fue establecer si los pacientes tratados con y sin antibióticos de manera ambulatoria podrían presentar diferencias en términos de tasas de admisión. Los objetivos secundarios fueron analizar las diferencias en relación con:

1) Repetición de consultas al DE (y sus motivos);
2) Control del dolor en distintos momentos; y
3) Tasa de complicaciones.

Se eligió un diseño de no inferioridad para el estudio sobre la presunción de que el nuevo régimen de tratamiento ambulatorio sin antibióticos podría no ser inferior al tratamiento estándar con antibióticos y admisión hospitalaria.

> Diseño del estudio

El estudio DINAMO es un ensayo controlado randomizado multicéntrico prospectivo abierto de no inferioridad ^[10], con un enfoque de intención de tratar y asignación paralela, y con la participación de 15 unidades quirúrgicas colorrectales, en hospitales secundarios y terciarios de agudos de Cataluña (España). Todas las instituciones pertenecen al Sistema de Atención Pública de España.

El ensayo fue realizado de acuerdo con la Declaración del Helsinki, séptima revisión ^[11], el Standard Protocol Items for Clinical Trials (SPIRIT 2013) ^[12], y las leyes y regulaciones españolas para la investigación biomédica. Se obtuvo la autorización de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS).

El protocolo del ensayo, información del paciente, y documentos del consentimiento informado fueron aprobados por los comités de ética de todos los centros participantes en el mismo, de acuerdo con el Decreto Real 1990/2015 del 4 de diciembre.

El ensayo fue registrado en la base de datos de ClinicalTrials.gov (ID: NCT02785549) y en la base de datos EU Clinical Trials Register (EudraCT, n° 2016-001596-75). El protocolo del estudio ha sido publicado previamente por el equipo médico ^[10].

> Participantes

Criterios de inclusión: edad entre 18 y 80 años (inclusive), estadio 0 de la DA en la tomografía computada (TC), según la clasificación de Neff modificada, ausencia de episodio de DA en los últimos 3 meses, sin tratamiento antibiótico por cualquier razón en las últimas 2 semanas, sin comorbilidades significativas, inmunocompetencia, consentimiento informado por escrito, adecuada capacidad cognitiva, adecuado apoyo familiar, buen control de los síntomas en el DE, y un máximo de 1 de los siguientes: T ≥ 38ºC, T < 36ºC, L > 12.000/µL, L < 4000/µL, FC > 90/min, FR > 20/min/, PCR > 15 mg/dL. (T: temperatura. L: leucocitos. FC: frecuencia cardíaca. FR: frecuencia respiratoria. PCR: proteína C reactiva).

Criterios de exclusión: mujer embarazada o amamantando, edad < 18 o > 80 años, alergia a cualquiera de las drogas del estudio, DA grado I o superior de la clasificación de Neff, episodio de DA en los últimos 3 meses, tratamiento antibiótico por cualquier motivo en las últimas 2 semanas, presencia de comorbilidades significativas, inmunodepresión, ausencia de consentimiento informado por escrito del paciente, capacidad cognitiva inadecuada, apoyo familiar inadecuado, pobre control de los síntomas en el DE (escala visual análoga [EVA] ≥ 5), y/o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Las comorbilidades significativas fueron definidas como diabetes mellitus con compromiso orgánico (retinopatía, angiopatía, nefropatía), asistencia de emergencia por un evento cardiogénico en los últimos 3 meses (infarto agudo de miocardio, angina, insuficiencia cardíaca), descompensación de enfermedad hepática crónica en los últimos 3 meses (Child ≥  B), y enfermedad renal en estadio terminal.

La inmunocompetencia fue definida como la ausencia, y la inmunodepresión como la presencia, de cualquiera de los siguientes: enfermedad neoplásica activa, enfermedad maligna hematológica, virus de inmunodeficiencia humana con recuento bajo de CD4+ (SIDA), tratamiento prolongado con corticoides, terapia inmunosupresora, trasplante, esplenectomía, e inmunodeficiencia genética.

La “capacidad cognitiva adecuada” fue definida como la habilidad para leer y comprender la descripción del estudio y firmar un consentimiento informado. El “apoyo familiar” fue definido como “adecuado”, cuando el paciente tenía a alguien capaz de cuidarlo y  brindarle la ayuda necesaria.

El diagnóstico de DA fue efectuado por TC y se aplicó la clasificación modificada de Neff (mNeff) [13-15]. Todos los pacientes elegibles que no fueron incluidos en el estudio fueron registrados, y las razones de su no participación fueron explicadas de acuerdo con la declaración de Consolidated Standars for Reporting Trials, para ensayos aleatorios de no inferioridad y equivalencia ^[16].

> Randomización y enmascaramiento

Los pacientes que concurrieron al DE con hallazgos clínicos compatibles con una DA, fueron sometidos a un análisis de sangre y a una TC abdominal. Una vez que se confirmó el diagnóstico de DA leve (grado 0 mNeff), los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión fueron invitados a participar en el estudio.

Al aceptar participar, dieron su consentimiento por escrito mediante la firma de un documento de consentimiento informado estandarizado, y fueron randomizados para una de las 2 ramas del estudio con una tasa 1:1 de asignación.

Los pacientes fueron randomizados después de un control exitoso de los síntomas en el DE. El estudio fue abierto y no se realizó enmascaramiento de pacientes o cirujanos. En la etapa de diseño se consideró la posibilidad de realizar un ensayo simple ciego de antibiótico vs placebo, pero se rechazó esa opción por el diseño multicéntrico del estudio.

> Procedimientos

En la rama experimental (grupo sin antibióticos [ATB]) se le suministró a los pacientes un tratamiento antiinflamatorio y sintomático, con 600 mg/ 8 hs de ibuprofeno, alternando con 1 g/ 8 hs de paracetamol. En el grupo control (grupo ATB) los pacientes fueron tratados con 875/125 mg/ 8 hs de amoxicilina/ácido clavulánico, además del mismo tratamiento antiinflamatorio (AINES) y sintomático.

El tratamiento médico se inició en el DE. La vía de administración fue endovenosa en el DE y oral al egreso. Los pacientes fueron egresados con tratamiento médico y recomendaciones dietéticas cuando alcanzaron un buen control sintomático en el DE. Si no se lograba un  buen control sintomático después de un máximo de 24 horas de observación en el DE, los pacientes fueron admitidos para tratamiento endovenoso y, por lo tanto, no entraron en el estudio. La duración del tratamiento médico (con y sin ATB) fue de 7 días.

> Resultados

Los 2 grupos fueron sometidos a los mismos controles clínicos a los 2, 7, 30 y 90 días, después del episodio, realizados por cirujanos de la unidad coloproctológica. En cada control, se efectuó una evaluación general mediante examen físico, se monitoreó la evolución clínica, y se controló la adhesión al tratamiento.

El grado de dolor fue registrado en cada control mediante una EVA (0-10). Si se detectaba un empeoramiento o un mal control de los síntomas en algún momento, el paciente era derivado al  DE. Los pacientes consultaron también en el DE si, según su propio criterio y basado en la información recibida, presentaban algún signo de alarma (temperatura > 38ºC, o mal control sintomático).

En el evento de una repetición de consulta al DE, se repitieron los análisis de sangre y la TC. Se mantuvo el mismo seguimiento. El algoritmo del protocolo recomendado por los investigadores, para seleccionar el tratamiento más adecuado en el evento de una repetición de consulta, fue descrito en el protocolo del estudio [10].

> Tamaño de la muestra

Basado en los resultados de un estudio previo de los autores, el tamaño de la muestra se calculó tomando la admisión del hospital como el factor principal ^[14].

Un margen de no inferioridad del 7% (D) para ambos grupos (ATB y sin ATB), sobre la base de su estudio previo de tratamiento ambulatorio para la DA, en el que se obtuvo una tasa de éxito del 93% ^[14].

Se utilizó un poder estadístico del 80%, y un nivel de significación de 1-lado de 0,025. Con una pérdida estimada de pacientes del 10%, se concluyó que era necesario un tamaño de la muestra de 230 pacientes para cada rama del estudio.

> Análisis estadístico

El objetivo final primario fue el análisis tanto por intención para tratar, como por protocolo, dado que todos los pacientes randomizados recibieron tratamiento. La descripción de los factores y del análisis estadístico fue realizada usando el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL), versión 26.

Las variables cuantitativas fueron descritas usando valores de medias y desvío estándar, cuando la distribución fue considerada como normal (prueba de Kolmogorov-Smirnof), de lo contrario se utilizaron valores de mediana y rango intercuartil (RIC). Las variables categóricas fueron descritas en números absolutos y porcentajes.

El análisis estadístico univariado de las variables cuantitativas, con grupos independientes, fue efectuado usando la prueba t de Student, si se cumplían las condiciones para su aplicación; de lo contrario, se aplicó la prueba U de Mann-Whitney. Para las variables categóricas, se empleó la prueba c² de Pearson. Los resultados de las pruebas estadísticas se muestran con un intervalo de confianza (IC) de 95%, cuando es posible.

La significación estadística fue establecida con un valor de P por debajo de 0,05. Se determinó un IC del 95% de la diferencia para el objetivo final primario (nivel α de 1-lado del 5%). Por lo tanto, se llegó a la conclusión de no inferioridad si el límite inferior de este intervalo estaba por debajo del límite de no inferioridad (D=7).

El factor de la repetición de la consulta en el DE fue analizado con el método de estimación de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank.