Cirugía bariátrica y cáncer de mama

La obesidad es un problema de salud mundial, con una prevalencia de hasta el 30% en la población de América del Norte ^[1-3]. La obesidad, definida como un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m², es un estado de inflamación crónica, alteración del metabolismo de la glucosa, y alteración de la regulación de las hormonas sexuales ^[2,4-6]. El 6%-40% de los cánceres en los EEUU, y el 14%-20% de las muertes relacionadas con cáncer, parecen estar asociados con la obesidad ^[4,7-9].

En Canadá y en los EEUU, el cáncer de mama es el cáncer más comúnmente diagnosticado en las mujeres, afectando a una de cada ocho mujeres durante su tiempo de vida ^[10,11]. La incidencia del cáncer de mama, especialmente del cáncer postmenopáusico con receptor hormonal positivo, ha sido extensamente vinculada con la obesidad ^[1,6,12-14].

Los niveles de estrógeno son una explicación mecanicista clave para las relaciones observadas, dado que los niveles más altos de estrógenos circulantes se encuentran en aquellos con exceso de adiposidad ^{[1,2,6,14,15]}.

La obesidad es considerada un factor de riesgo modificable y la pérdida de peso ha sido explorada como una estrategia para la reducción del cáncer ^[3,16,17].

No obstante, la pérdida de peso no quirúrgica es difícil de alcanzar y de mantener, generando confusión sobre el efecto de la pérdida de peso a largo plazo en la incidencia de la enfermedad ^[18,19]. La cirugía bariátrica es el estándar de oro para una pérdida de peso sustancial y sostenida, y un número creciente de estudios ha investigado el efecto de la cirugía bariátrica sobre los resultados en el cáncer ^[2,5,7,8].

La mayoría de los estudios que describen la asociación entre la cirugía bariátrica y el cáncer, se enfocan sobre la pérdida de peso y distintos cánceres, más que específicamente en las características del cáncer de mama ^[1,6,20].

El efecto real de la cirugía bariátrica sobre la incidencia y resultados en el cáncer de mama, con frecuencia no es explorado individualmente y/u oscurecido por la falta de datos reportados. Por lo tanto, mientras el cáncer de mama y la obesidad comparten un claro vínculo epidemiológico, la magnitud del beneficio de la pérdida quirúrgica de peso sobre la incidencia del cáncer de mama y los resultados no está clara.

Usando un modelo de efectos aleatorios y análisis adicionales para la edad, la presente revisión sistemática y meta-análisis utiliza datos que investigan los efectos de la cirugía bariátrica sobre el cáncer, para explorar la relación entre la cirugía bariátrica y la incidencia y características del cáncer de mama en las mujeres con obesidad.

> Registro del estudio

El protocolo del estudio fue preparado para su revisión de acuerdo con las guías MOOSE (Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology) y PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). El protocolo se determinó antes del inicio de la revisión y no fue registrado.

> Estrategia de búsqueda

La estrategia de búsqueda fue creada en colaboración con un bibliotecario médico y los autores del trabajo. Se indagó en EMBASE, MEDLINE, Web of Science, y CINAHL, desde el inicio de las bases de datos hasta el 29 de junio de 2020. Los términos mayores incluyeron (en inglés): cáncer de mama, cirugía bariátrica, e incidencia. Las listas de referencias fueron examinadas a mano por artículos adicionales.

> Elegibilidad del estudio

Todos los estudios primarios publicados en línea fueron elegibles. Se excluyeron los reportes de casos y los estudios en animales. Los resúmenes fueron elegibles si brindaban datos suficientes para el análisis. Los estudios no estuvieron limitados por el lenguaje.

El requerimiento principal para la inclusión fueron los datos sobre la incidencia y/o características del cáncer de mama invasivo en mujeres adultas, después de la cirugía bariátrica. Los autores de dos trabajos fueron contactados, uno de los cuales fue capaz de brindar la información adicional requerida para el análisis ^[21].

Los pacientes quirúrgicos cumplieron con los requisitos locales para la cirugía bariátrica, que generalmente reflejan las pautas del Instituto Nacional de Salud para la candidatura para la cirugía bariátrica (un IMC igual o superior a 40 kg/m², o un IMC igual o superior a 35 kg/m2 con comorbilidades relacionadas con la obesidad ^[17]. Los controles no quirúrgicos debían tener un diagnóstico formal de obesidad por parte de su proveedor de atención médica y/o ser emparejados con el grupo quirúrgico por el IMC.

> Selección de estudios

Los resultados de la búsqueda fueron importados en el Covidence Systematic Review Software ^[22]. El cribado se realizó con criterios estandarizados por dos revisores independientes, y los desacuerdos resueltos por terceros. Los duplicados fueron excluidos. En el caso de los artículos utilizando como fuente la misma base de datos, sólo se incluyó el de más calidad. Las causas para la exclusión fueron registradas.

> Recolección de datos

La extracción de datos fue completada por revisores independientes. Se creó una herramienta estandarizada de extracción a priori, basado en el juicio clínico ^[23]. Las características del estudio, resultados relevantes, riesgos de sesgos, y evaluación de la calidad, fueron recolectados. El resultado principal fue la incidencia de cáncer de mama invasivo.

Los resultados secundarios incluyeron: el estadio del cáncer de mama al momento del diagnóstico, características del receptor hormonal, y la incidencia del cáncer de mama utilizando la edad como un marcador del estatus de menopausia. Las discrepancias fueron discutidas para un acuerdo.

> Análisis estadístico

Los análisis estadísticos y meta-análisis fueron efectuados con el programa SPSS, versión 19 (IBM Corp., Armonk, NY) ^[24] y la Cochrane Review Manager Web 5.3 (Londres, Reino Unido) [25]. Se estableció la significación estadística en 0,05. Como se asumió que el efecto verdadero varía entre los estudios, se aplicó el meta-análisis de proporciones de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird para los resultados continuos y dicotómicos.

Las estimaciones del efecto agrupado se obtuvieron mediante el cálculo de los cocientes de riesgos (RR; risk ratios), o de los cocientes de probabilidades (OR; odds ratios) para los resultados dicotómicos; se utilizó un intervalo de confianza (IC) de 95% para confirmar la estimación del efecto. Las medias y las desviaciones estándar se aproximaron a partir de las medianas y los rangos intercuartílicos según se requiriera ^[26].

Cada resultado requería resultados de un mínimo de tres estudios. Se completaron análisis predeterminados de sensibilidad para evaluar el impacto de los estudios más grandes y de la edad, sobre los resultados, a través del análisis de:

1) los principales resultados utilizando una metodología de dejar uno fuera;
2) solo cohortes en las que las edades de inicio estaban dentro de un año al comienzo del seguimiento;
3) cohortes en donde las edades fueron menores a 50 años al comienzo del seguimiento. Los estudios de heterogeneidad fueron evaluados usando el estadístico I² de Higgins, donde un valor del 0% indica ausencia de heterogeneidad, y los valores más grandes representan un incremento de la heterogeneidad ^[27]. Un I² mayor del 50% fue considerado para representar una heterogeneidad substancial ^[27].

> Evaluación del riesgo de sesgo

La herramienta MINOR (Methodological Index for Non-Randomized Studies) fue utilizada para estimar la calidad de la evidencia de cada uno de los estudios incluidos ^[28]. Cada puntaje MINOR fue computado por dos evaluadores independientes, con aportes de terceros para los desacuerdos.

> Certeza de la evidencia

El marco de trabajo GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) se usó para evaluar la certeza y calidad de la evidencia para los resultados principales ^[29]. La evaluación con GRADE fue completada mediante consenso. Se empleó el programa GRADEpro Guideline Development Tool Software (McMaster University, 2015) para la creación del GRADE Evidence Profile y de la tabla Summary of Findings.

La búsqueda en las bases de datos identificó 1801 estudios potenciales. Se evaluaron 83 textos completos para su inclusión, y de ellos, 11 fueron incluidos.

Los 11 estudios representan una población femenina de 1.106.939. Hubo 105.294 pacientes en el grupo de cirugía bariátrica, y 1.001.645 en el grupo no quirúrgico. La edad media ponderada en el momento de la cirugía bariátrica o la toma de control fue 43,0 (3,4) años, y 49,7 (4,1) años, en las cohortes quirúrgica y de control, respectivamente. El IMC medio ponderado en el grupo de cirugía bariátrica y en el de toma de control fue de 44,8 (1,8) kg/m² y 44,6 (2,1) kg/m², respectivamente.

Los detalles sobre el cambio del IMC después de la cirugía bariátrica o durante el seguimiento, no estaban ampliamente disponibles y no son analizados en este trabajo. Dado que los estudios fueron publicados entre 2008 y 2020, los datos representan información de las pacientes desde 1980 ^[12,21] hasta 2015 ^[20]. La media del período de seguimiento después de la cirugía bariátrica fue de 4,7 (3,5) años, y la del grupo control después de la toma, fue de 2,7 (3,6) años.

Se efectuaron las siguientes cirugías bariátricas: bypass gástrico en Y de Roux (9 estudios), gastrectomía en manga (5 estudios), bandeo gástrico ajustable (4 estudios), y gastroplastia vertical con banda (2 estudios). Múltiples estudios reportaron los resultados con técnicas abiertas y laparoscópicas agrupadas, por lo que no se efectuó distinción para el propósito de la revisión. Dos estudios no reportaron los tipos de cirugía bariátrica realizados ^[31,32].

Entre los 9 estudios comparativos con datos de incidencia, 567 (0,55%) cánceres de mama invasivos fueron diagnosticados en la cohorte quirúrgica, y 8365 (0,84%) en el grupo de control (RR 0,50; 95% IC: 0,37-0,67; I² = 88%) (certeza baja).

Para explorar el efecto de la edad en la incidencia, se realizó un análisis de sensibilidad de dejar uno fuera, removiendo cada uno de los 9 estudios comparativos, uno a la vez, y reanalizando los resultados. Ningún estudio, independientemente del tamaño, afectó desproporcionadamente los resultados generales (todos los valores de p siguieron < 0,0001), y el I² de heterogeneidad permaneció entre 82% y 89%.

Se realizaron análisis múltiples de sensibilidad para comprobar la robustez de los resultados relacionados con la edad de la paciente. El primer análisis de sensibilidad efectuado utilizó estudios que tenían cohortes emparejadas en la toma de control, y edad por debajo de los 50 años; el análisis incluyó 7 estudios y 466.764 mujeres (edad en la cohorte quirúrgica: 41,9 (2,0) años, edad en el grupo control: 44,5 (2,7) años; p < 0,0001). Aquí, el 0,69% de la cohorte quirúrgica y el 1,18% de la cohorte de control desarrollaron cáncer de mama (RR 0,49, 95% IC: 0,34-0,71; p < 0,0001, I² = 91%; certeza muy baja).

Cuando se evaluaron los estudios con una diferencia de menos de 1 año entre las edades promedio de los dos grupos, las edades promedio fueron de 42,9 (4,5) años y 43,8 (4,1) años, en las cohortes quirúrgica y de control, respectivamente, con 254 (0,76%) cánceres diagnosticados en la quirúrgica, y 841 (1,17%) en la de control (RR 0,55; 95% IC: 0,32-0,96; p = 0,04; I² = 91%).

Para evaluar el efecto de la edad en el diagnóstico del cáncer, se realizó un segundo análisis de sensibilidad utilizando 4 estudios que incluían la edad promedio al momento del diagnóstico de cáncer de mama. En ese análisis, las edades promedio del grupo quirúrgico (n = 205) y del grupo control (n = 676), al momento del diagnóstico de cáncer, fueron 54,1 (4,4) años y 55,0 (5,2) años, respectivamente (p = 0,01) [1,6,20,32].

El estatus menopáusico al momento de hacerse el diagnóstico de cáncer fue reportado directamente en 3/11 estudios, con un rango post menopáusico amplio (32,9% en la cohorte quirúrgica de Adams y col., y 61,9% en ambas cohortes de Heshmati y col.) ^[1,6,33].

Globalmente, el 47,6% de la cohorte bariátrica, y el 55,8% de la cohorte de control, fueron postmenopáusicas al momento de hacerse el diagnóstico (p < 0,0001) [1,6,33].

Tres estudios (Feigelson y col., 2019; Hassinger y col. 2019; Heshmati y col. 2019), incluyeron datos sobre el receptor hormonal en el cáncer de mama. La edad promedio del diagnóstico de cáncer en esos 3 estudios fue de 54,5 (4,7) años en la cohorte quirúrgica, y de 55,1 (5,2) años en los controles (p = 0,14) [1,6,20].

El estatus del receptor hormonal de todos los cánceres (incluyendo el estadio 0 del carcinoma ductal in situ) estuvo disponible en 186 cánceres en la cohorte quirúrgica (n = 20.470) y en 683 en la cohorte de control (n = 56.403) [1,6,20].

El cáncer con receptor estrogénico (RE) positivo (+) fue responsable por el 82,3% de los casos de cáncer en la cohorte quirúrgica (153 cánceres RE+), y del 79,3% en la cohorte de control (541 cánceres RE+) (OR 1,06; 95% IC: 0,39-2,92; p = 0,91; I² = 67%; certeza muy baja).