Introducción

Más de 100 millones de personas se han infectado con SARS-CoV-2, incluidos casi 2 millones de niños en los EE. UU. Aunque la enfermedad respiratoria en el COVID-19 pediátrico es generalmente leve, se reconocen cada vez más las secuelas neurológicas parainfecciosas y posinfecciosas.

Estos incluyen encefalitis, convulsiones, meningitis aséptica y confusión, que se encuentran en aproximadamente el 20% de los casos de síndrome inflamatorio multisistémico en niños. En particular, las tasas de enfermedades psiquiátricas nuevas y recurrentes aumentan significativamente en adultos después de la infección por SARS-CoV-2 en comparación con la influenza y otras infecciones respiratorias.

SARS-CoV-2 ARN es raramente detectada en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con COVID-19, pero los anticuerpos intratecales contra el SARS-CoV-2 han sido reportados, lo que sugiere posible neuroinvasión. Aunque algunos adultos con deterioro neurológico con COVID-19 tienen autoanticuerpos antineurales intratecales, que sepamos , no se han informado anticuerpos anti-SARS-CoV-2 intratecal ni anticuerpos antineurales en pacientes pediátricos con COVID-19 y presentaciones neuropsiquiátricas.

Importancia   

Se han informado manifestaciones neuropsiquiátricas de COVID-19 en la población pediátrica.

Objetivo   

Determinar si los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 y autorreactivos están presentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes pediátricos con COVID-19 y disfunción neuropsiquiátrica subaguda.

Diseño, entorno y participantes  

Esta serie de casos incluye 3 pacientes con infección reciente por SARS-CoV-2 confirmada por la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa o serología de IgG con antecedentes de exposición reciente que fueron hospitalizados en el Hospital de Niños Benioff de la Universidad de California en San Francisco. y para quienes se solicitó una consulta de neurología durante un período de 5 meses en 2020.

Durante este período, 18 niños en total fueron hospitalizados y dieron positivo a la infección aguda por SARS-CoV-2 mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa o la prueba rápida de antígenos.

Principales resultados y medidas   

Detección y caracterización de anticuerpos IgG y antineurales anti-SARS-CoV-2 en LCR.

Resultados   

De 3 pacientes adolescentes incluidos, 2 pacientes tenían anticuerpos anti-SARS-CoV-2 intratecales. La IgG en LCR de estos 2 pacientes también indicó autoanticuerpos antineurales en la inmunotinción anatómica. También se validaron los autoanticuerpos dirigidos al factor de transcripción 4 (TCF4) en 1 paciente que parecía tener una respuesta sólida a la inmunoterapia.

Discusión

Perfilamos anticuerpos intratecales en 3 pacientes adolescentes con síntomas neuropsiquiátricos subagudos después de la infección por SARS-CoV-2, ninguno de los cuales cumplió con los criterios de síndrome inflamatorio multisistémico en niños. 

Los 3 tenían LCR anormal con bandas oligoclonales restringidas, niveles elevados de proteínas y / o un índice de IgG elevado. 

En las pruebas de investigación, los pacientes 1 y 2 tenían IgG anti-SARS-CoV-2 intratecal. La IgG de LCR de estos 2 pacientes también inmunoteñió tejido cerebral de ratón, lo que indica la presencia de autoanticuerpos antineurales. 

Del mismo modo, los pacientes 1 y 2 enriquecieron un conjunto diverso de autoantígenos candidatos mediante secuenciación de inmunoprecipitación de fagos humanos, mientras que el paciente 3 no se inmunotinió ni enriqueció de manera apreciable a los candidatos mediante secuenciación de inmunoprecipitación de fagos humanos.

Los resultados para estos pacientes fueron diferentes. 

El paciente 1 no respondió a los medicamentos psiquiátricos y sus síntomas remitieron después de la inmunoterapia. 

El paciente 2 experimentó una respuesta modesta a la inmunoterapia, pero 6 meses después, el paciente continuaba con alteraciones del estado de ánimo y síntomas cognitivos. 

Los síntomas del paciente 3 remitieron después de 4 días de tratamiento con lorazepam y olanzapina sin inmunoterapia.

En general, estos hallazgos indican que pueden ocurrir síntomas neuropsiquiátricos graves en el contexto del COVID-19 pediátrico, incluidos los pacientes que carecen de muchas de las características sistémicas cardinales. Al igual que la población adulta de COVID-19, las medidas de inflamación del LCR pueden ser sutiles o estar ausentes. 

Sin embargo, encontramos que 2 pacientes tenían SARS-CoV-2 intratecal y anticuerpos antineurales. En un paciente, la inmunotinción del LCR se superpuso con KIF21A comercial, una quinesina axonal implicada en la fibrosis congénita de los músculos extraoculares y el desarrollo anormal del cerebro. 

En ese mismo paciente, validamos autoanticuerpos contra TCF4, un gen que se ha asociado con trastornos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia, y es responsable del trastorno del neurodesarrollo, síndrome de Pitt-Hopkins. 

Estos datos destacan la posibilidad de neuroinvasión del SARS-CoV-2 y / o autoinmunidad del SNC en pacientes pediátricos con COVID-19 y síntomas neuropsiquiátricos.