Tratamiento del síndrome inflamatorio multisistémico en niños

En abril de 2020, los profesionales notaron por primera vez una asociación temporal entre la infección con síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2)^1-4 y el síndrome inflamatorio multisistémico en niños (en inglés MIS-C) como una complicación rara pero grave.^5-8 Desde entonces, se ha informado que el MIS-C ocurre de 2 a 6 semanas después de la infección con  SARS-CoV-2 y se caracteriza por fiebre persistente y síntomas inespecíficos que incluyen dolor abdominal, vómitos, cefalea y fatiga.

Se ha observado inyección conjuntival (hiperemia) y exantemas que se asemejan a la enfermedad de Kawasaki en un alto porcentaje de niños con esta condición.^4,6,9-11 Los niños gravemente afectados presentan falla multiorgánica y shock que requiere soporte inotrópico.

Los estudios de laboratorio han mostrado inflamación intensa con niveles elevados de proteína C reactiva, ferritina, troponina y péptido natriurético de tipo N-terminal pro-B y niveles reducidos de hemoglobina, plaquetas y linfocitos.

Frente a una nueva enfermedad sin tratamiento comprobado, los pediatras han tratado a pacientes utilizando su "mejor conjetura" sobre lo que podría ser beneficioso.

En base a la semejanza del MIS-C con la enfermedad de Kawasaki,^2,4,9,11 el síndrome de activación macrofágica,¹² y el síndrome de shock tóxico estafilocócico,^13,14 los profesionales han elegido preferentemente agentes inmunomoduladores que han mostrado beneficio en estas enfermedades, siendo tales medicamentos a menudo utilizados en combinación o secuencialmente cuando los tratamientos iniciales han fracasado.^15-17

Dado que el aneurisma de la arteria coronaria es una importante característica superpuesta tanto del MIS-C como de la enfermedad de Kawasaki, la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), el tratamiento probado para la enfermedad de Kawasaki,¹⁸ ha sido ampliamente adoptada como terapia, y su suspensión es considerada inaceptable por algunos médicos. Sin embargo, algunos

niños con MIS-C se recuperan solo con tratamiento de sostén,^3,15 por lo que los intentos tan agresivos de suprimir la respuesta inflamatoria pueden no necesariamente traducirse en beneficio clínico.

Se necesitan ensayos aleatorios para establecer el tratamiento más eficaz para el MIS-C. Sin embargo, debido a su rápida emergencia durante la enfermedad pandémica por coronavirus 2019 (Covid-19) - y a la preocupación de que pueda conducir a muerte, falla multiorgánica o daño cardíaco a largo plazo – los médicos han adoptado el uso de una variedad de inmunomoduladores, que ahora están siendo recomendados en guías de tratamiento locales y nacionales.^19,20

Los autores realizaron el Estudio de Mejor Tratamiento Disponible (EMTD) para proporcionar evidencia de recomendaciones sobre el tratamiento del MIS-C mediante la recopilación y análisis de resultados de los tratamientos elegidos por pediatras individuales para el cuidado de sus pacientes.

> Diseño del estudio

Se invitó a pediatras de todo el mundo a unirse a este estudio cargando datos de sus pacientes con sospecha de MIS-C en una base de datos de captura de datos electrónicos de investigación basada en la web.²¹

Dado que se desconoce la precisión de las definiciones actuales de MIS-C y a que la experiencia emergente sugiere un amplio espectro de enfermedades inflamatorias después de la infección con SARS-CoV-2,^22,23 se invitó a los pediatras a enrolar no solo a los niños que cumplían con los criterios para MIS-C^24-26 sino también a aquellos con cualquier sospecha de enfermedad inflamatoria después del SARS-CoV-2.

Se recolectaron datos longitudinales no identificados sobre características de presentación, características demográficas, hallazgos de laboratorio, tratamientos inmunomoduladores (IGIV, glucocorticoides o agentes biológicos) y terapias de apoyo. Los datos diarios y de tratamiento se recopilaron de acuerdo al día calendario. También se registró la duración de la internación, el soporte de órganos requerido, y el estado de salud al momento del alta.

> Comparación de tratamientos

Tres grupos de tratamiento primario fueron lo suficientemente grandes como para ser considerados para la comparación: IGIV  sola, IGIV más glucocorticoides, y glucocorticoides solos. Se eligió la IGIV sola como tratamiento de referencia ya que es el tratamiento aceptado para la enfermedad de Kawasaki y ha sido ampliamente adoptado en el manejo del MIS-C. Por lo tanto, se compararon IGIV más glucocorticoides y glucocorticoides solos con IGIV.

El primer día calendario de cada uno de los tres tratamientos se definió como el día 0, y el tratamiento subsecuente y los resultados se definieron en relación a este inicio. Los inmunomoduladores adicionales que se administraron el mismo día calendario que el tratamiento primario se definieron como tratamientos coprimarios, mientras que los inmunomoduladores que fueron administrados en días siguientes se consideraron tratamientos secundarios.

> Resultados primarios y secundarios

Hubo dos resultados primarios. El primero fue un compuesto de soporte inotrópico o ventilación mecánica (invasiva o no invasiva) para el día 2 o posterior o muerte. El segundo fue una reducción de la severidad de la enfermedad en una escala ordinal de siete puntos entre el día 0 y el día 2; los niveles de severidad de la enfermedad de peor a menos fueron los siguientes: recepción de ventilación mecánica y soporte inotrópico, recepción de ventilación mecánica sola, recepción de soporte inotrópico solo, recepción de oxígeno solo, sin terapia de apoyo con un nivel de proteína C reactiva de 50 mg/L o más, sin terapia de apoyo con un nivel de proteína C reactiva menor de 50 mg/L y alta hospitalaria.

Los resultados secundarios clave fueron la dinámica temporal de los marcadores sanguíneos de inflamación y de daño de órganos; una escalada en la administración de inmunomoduladores, que se definió como la adición de un inmunomodulador separado o (si el tratamiento inicial incluía glucocorticoides) un aumento incremental de 5 mg/kg de peso corporal o su equivalente en la dosis diaria de prednisolona; el tiempo hasta una reducción de 1 punto en la gravedad de la enfermedad en la escala ordinal; disfunción del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía; aneurisma de arteria coronaria después del tratamiento (puntuación z de la arteria coronaria ≥ 2,5 o aneurisma documentado)²⁷; cualquier aumento en la terapia de apoyo cardiorrespiratorio después del día 0; y otras complicaciones terapéuticas o muerte.

Para los resultados primarios, se realizó un análisis de subgrupos que incluyó solo a los pacientes que cumplían con los criterios para MIS-C de la Organización Mundial de la Salud (OMS)²⁶ y un análisis de sensibilidad en el que se definieron los tratamientos primarios como los recibidos durante los primeros dos días calendario del tratamiento inmunomodulador.

> Análisis estadístico

Se utilizaron métodos de regresión logística ponderada para analizar resultados dicotómicos y se realizaron análisis de tiempo transcurrido hasta el evento mediante regresión de Cox ponderada, con pesos determinados por probabilidad inversa según puntuaciones de propensión de equilibrio de covariables para considerar las diferencias basales entre los tres grupos de tratamiento principales (IGIV sola, IGIV más glucocorticoides, y glucocorticoides solos).

Estos análisis incluyeron las mismas covariables que se utilizaron para las puntuaciones de propensión para producir estimaciones doblemente robustas. Se calculó el efecto promedio del tratamiento salvo que se describa de otro modo. Los resultados se informaron como razones de probabilidad o razones de riesgo promedio con intervalos de confianza del 95%, utilizando IGIV solo como categoría de referencia.

Los marcadores inflamatorios se representaron como porcentajes del valor máximo de cada paciente. Los modelos aditivos generalizados ponderados se ajustaron para producir curvas suavizadas con intervalos de confianza.

Los pesos se produjeron como se describió anteriormente; sin embargo, en la comparación de los pacientes que fueron tratados con fármacos inmunomoduladores con los que no recibieron tal tratamiento, se estimó el efecto promedio del tratamiento en el grupo no tratado para preservar el tamaño de la muestra de este subgrupo más pequeño y distinto.

> Pacientes

Desde el 20 de junio de 2020 hasta el 24 de febrero de 2021, practicantes de 81 hospitales de 34 países subieron datos de 651 pacientes con sospecha de MIS-C a la base de datos del estudio. Los datos de 37 pacientes fueron excluidos debido a información incompleta o entradas duplicadas.

De los 614 pacientes restantes, 246 recibieron tratamiento primario con IGIV sola, 208 con IGIV más glucocorticoides, y 99 con glucocorticoides solos; otros 22 pacientes recibieron otros inmunomoduladores, y 39 no recibieron terapia inmunomoduladora. En los tres grupos de tratamiento primario, 136 de 552 pacientes (25%) recibieron inmunomoduladores adicionales al día 2, y 238 pacientes (43%) recibieron agentes secundarios en algún momento.

> Medidas clínicas y de laboratorio

Los hallazgos clínicos y de laboratorio fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, los niveles de troponina y el porcentaje de pacientes que recibieron inotrópicos el día 0 fueron mayores en el grupo que recibió IGIV más glucocorticoides. De los 614 pacientes, 490 (80%) cumplieron los criterios de la OMS para MIS-C.

El criterio ausente más común entre los pacientes que no cumplían con los criterios de la OMS fue la evidencia de exposición a SARS-CoV-2. No se realizaron mediciones de anticuerpos para SARS-CoV-2 en el 14% de los pacientes, y los resultados fueron negativos en el 14%. Se cultivaron bacterias en muestras de sangre de 6 pacientes.

El porcentaje de pacientes que cumplió con la definición de la Asociación Americana del Corazón (American Heart Association, AHA) para enfermedad de Kawasaki¹⁸ fue del 37% en la población general y del 39% entre los que cumplieron los criterios de la OMS para MIS-C.

> Resultados primarios

Un total de 50 de 553 pacientes (9%) habían recibido inmunomoduladores antes de ser derivados al hospital informante y fueron excluidos de los análisis ponderados.

La recepción de apoyo inotrópico o ventilación mecánica el día 2 o posterior o la muerte (el primer resultado primario) ocurrió en 56 pacientes que recibieron tratamiento inicial con IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 0,77; intervalo de confianza del 95% [IC], 0,33 a 1,82) y en 17 pacientes que recibieron glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 0,54; IC 95%, 0,22 a 1,33).

En un análisis de subgrupos que incluyó solo a  pacientes que cumplieron con los criterios de la OMS para MIS-C, un primer evento de resultado primario ocurrió en 40 pacientes que recibieron tratamiento inicial con IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 0,95; IC 95%, 0,37 a 2,45) y en 12 pacientes que recibieron tratamiento con glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 0,30; IC 95%, 0,10 a 0,85).

Una reducción en la puntuación de la gravedad de la enfermedad en la escala ordinal el día 2 (el segundo resultado primario) ocurrió en 54 pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 0,90; IC 95%, 0,48 a 1,69) y en 20 pacientes que recibieron glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 0,93; IC 95%, 0,43 a 2,04).

Cuando los criterios de la OMS para MIS-C se consideraron en un análisis de subgrupo, se produjo un segundo evento de resultado primario en 52 pacientes que recibieron IGIV más glucocorticoides (odds ratio ajustado para la comparación con IGIV sola, 1,09; IC 95%, 0,53 a 2,23) y en 16 pacientes que recibieron glucocorticoides solos (odds ratio ajustado, 1,95; IC 95%, 0,83 a 4,60).

Los resultados de los dos resultados primarios mostraron un grado aceptable de equilibrio con respecto a las covariables. Los análisis que se realizaron con el uso de pesos estandarizados no cambiaron la interpretación de la resultados primarios.