Introducción

La pandemia de COVID-19 sigue imponiendo una carga sustancial a los sistemas de atención de la salud y se está realizando un esfuerzo mundial masivo para proteger a las poblaciones mediante la vacunación. La escasez de suministro de la vacuna COVID-19 en muchos países está causando preocupación por la inmunidad comprometida, ya que el intervalo entre la primera y la segunda dosis se extiende más allá de las 12 semanas.

La OMS recomienda que la segunda dosis de la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 se administre 8-12 semanas después la primera dosis porque los datos de los ensayos clínicos respaldan buenos niveles de protección con este intervalo; sin embargo, muchos países no pueden obtener suministros suficientes para permitir que se administren las segundas dosis a las 12 semanas.

Esta escasez de suministro está dando lugar a intervalos más largos e incertidumbre entre los responsables políticos sobre si se mantendrá la protección contra COVID-19 porque no existen datos sobre la eficacia de los programas de inmunización con intervalos entre la primera y la segunda dosis que se extienden más allá de este límite.

Por el contrario, algunos países de ingresos altos con poblaciones muy vacunadas están considerando la administración de una tercera dosis de la vacuna COVID-19 debido a la incertidumbre sobre la duración de la inmunidad después de las dos primeras dosis y al posible riesgo de infección irruptiva a medida que surgen nuevas variantes.

ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), una vacuna vectorizada adenoviral deficiente en replicación que codifica la proteína de pico SARS-CoV-2, es una de las vacunas más utilizadas a nivel mundial. Se han distribuido más de 500 millones de dosis a más de 168 países en seis continentes, incluido el suministro a través de la instalación de CoVax.

Aquí, describimos la tolerabilidad y la respuesta inmune a una segunda dosis tardía (44 a 45 semanas después de la primera dosis) de ChAdOx1 nCoV-19, y después de una tercera dosis (28 a 38 semanas después de la segunda dosis). También informamos la persistencia de las respuestas de anticuerpos y celulares a los 182 días y para los anticuerpos hasta 320 días después de la primera dosis de ChAdOx1 nCoV-19. 

Antecedentes

La escasez de suministro de la vacuna COVID-19 está causando preocupaciones sobre la inmunidad comprometida en algunos países a medida que el intervalo entre la primera y la segunda dosis se hace más largo.

Por el contrario, los países sin restricciones de suministro están considerando administrar una tercera dosis. Evaluamos la persistencia de la inmunogenicidad después de una dosis única de ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222), la inmunidad después de un intervalo prolongado (44-45 semanas) entre la primera y la segunda dosis y la respuesta a una tercera dosis como refuerzo administrado 28-38 semanas después de la segunda dosis.

Métodos

En este subestudio, los voluntarios de 18 a 55 años que se inscribieron en el ensayo controlado de fase 1/2 (COV001) en el Reino Unido y habían recibido una dosis única o dos dosis de 5 × 1010 partículas virales fueron invitados a volver a vacunarse.

Aquí informamos la reactogenicidad e inmunogenicidad de una segunda dosis retrasada (44 a 45 semanas después de la primera dosis) o una tercera dosis de la vacuna (28 a 38 semanas después de la segunda dosis).

Datos de voluntarios de 18 a 55 años que se inscribieron en la fase 1/2 (COV001) o la fase 2/3 (COV002), ensayos controlados aleatorios, simple ciego, de ChAdOx1 nCoV-19 y que habían recibido previamente una dosis única o se utilizan dos dosis de 5 x 1010 partículas virales con fines de comparación. COV001 está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04324606 e ISRCTN, 15281137, y COV002 está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04400838 e ISRCTN, 15281137, y ambos continúan pero no están reclutando.

Resultados

Entre el 11 y el 21 de marzo de 2021, 90 participantes se inscribieron en el subestudio de refuerzo de la tercera dosis, de los cuales 80 (89%) fueron evaluables para la reactogenicidad, 75 (83%) fueron evaluables para la evaluación de anticuerpos y 15 (17%) fueron evaluables para las respuestas de las células T.

La cohorte de dos dosis comprendió 321 participantes que tenían datos de reactogenicidad (con intervalo de cebado-refuerzo de 8-12 semanas: 267 [83%] de 321; 15-25 semanas: 24 [7%]; o 44-45 semanas: 30 [9%]) y 261 que tenían datos de inmunogenicidad (intervalo de 8-12 semanas: 115 [44%] de 261; 15-25 semanas: 116 [44%]; y 44-45 semanas: 30 [11%]) .

Se evaluó la inmunogenicidad de 480 participantes de la cohorte de dosis única hasta 44-45 semanas después de la vacunación. Los títulos de anticuerpos después de una dosis única medida aproximadamente 320 días después de la vacunación permanecieron más altos que los títulos medidos al inicio (título medio geométrico de 66 · 00 unidades ELISA [UE; 95% CI 47 · 83–91 · 08] frente a 1 75 UE [ 1 · 60–1 · 93]).

32 participantes recibieron una segunda dosis tardía de la vacuna 44 a 45 semanas después de la primera dosis, de los cuales 30 se incluyeron en los análisis de inmunogenicidad y reactogenicidad. Los títulos de anticuerpos fueron más altos 28 días después de la vacunación en aquellos con un intervalo más largo entre la primera y la segunda dosis que en aquellos con un intervalo corto (título medio de IgG total: 923 EU [IQR 525-1764] con un intervalo de 8-12 semanas; 1860 EU [917–4934] con un intervalo de 15–25 semanas y 3738 EU [1824–6625] con un intervalo de 44–45 semanas).

Entre los participantes que recibieron una tercera dosis de vacuna, los títulos de anticuerpos (medidos en 73 [81%] participantes para los que se disponía de muestras) fueron significativamente más altos 28 días después de una tercera dosis (título medio de IgG total: 3746 UE [IQR 2047–6420] ) que 28 días después de una segunda dosis (mediana 1792 EU [IQR 899–4634]; prueba de rango con signo de Wilcoxon p = 0 · 0043).

Las respuestas de las células T también aumentaron después de una tercera dosis (la respuesta media aumentó de 200 unidades formadoras de manchas [SFU] por millón de células mononucleares de sangre periférica [PBMC; IQR 127–389] inmediatamente antes de la tercera dosis a 399 SFU por millón de PBMC [314 –662] el día 28 después de la tercera dosis; prueba de rango con signo de Wilcoxon p = 0 · 012).

La reactogenicidad después de una segunda dosis tardía o una tercera dosis fue menor que la reactogenicidad después de una primera dosis.

Valor agregado de este estudio

Divulgamos respuestas inmunes a ChAdOx1 nCoV-19 después de una segunda dosis después de un intervalo extendido entre la primera y la segunda dosis, y después de una tercera dosis con un intervalo extendido entre la segunda y la tercera dosis.

El intervalo extendido entre las dos primeras dosis (44 a 45 semanas) resultó en títulos de anticuerpos más altos después de la segunda dosis que con un intervalo más corto.

Una tercera dosis administrada 28 a 38 semanas después de la serie primaria aumentó los títulos de anticuerpos por encima de los de una segunda dosis con un intervalo más corto.

La reactogenicidad fue menor después de la segunda o tercera dosis que después de la primera dosis.

Implicaciones de toda la evidencia disponible

La escasez de vacunas ha provocado que algunas personas reciban una primera dosis de ChAdOx1 nCoV-19 sin recibir la segunda dosis dentro del período recomendado de 4 a 12 semanas.

Informamos que aumentar el intervalo hasta 45 semanas da como resultado un aumento de los títulos de anticuerpos después de la segunda dosis, lo que ofrece una mayor flexibilidad en los programas de vacunación.

Una tercera dosis en un intervalo prolongado después de la segunda dosis dio como resultado un aumento adicional en los títulos de anticuerpos, mitigando las preocupaciones de que los anticuerpos producidos contra el vector ChAdOx1 limitarían el uso repetido de la vacuna.