Enfermedad por reflujo no erosivo y acidez funcional

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) ocurre cuando el reflujo es lo suficientemente frecuente o cáustico como para causar los síntomas típicos: acidez, regurgitación y/o disfagia, con o sin daño de las mucosas.

La ERGE se compone de 3 fenotipos:

1) Enfermedad por reflujo erosivo (ERE), definida como evidencia endoscópica de lesión de la mucosa relacionada con el reflujo.

2) Esófago de Barrett 

3) Enfermedad por reflujo no erosivo (ERNE), definida como la exposición anormal del esófago al ácido según las pruebas de pH pero sin lesión endoscópica de la mucosa esofágica.

Todos los trastornos relacionados con la ERGE antes mencionados se presentan principalmente con acidez y regurgitación.

Así, por extensión, en la práctica clínica, la acidez estomacal se atribuye a la ERGE, pero es importante reconocer que aunque la mayoría de los pacientes con ERGE tienen acidez y/o regurgitación, muchos que tienen estos síntomas no tienen ERGE. La mayoría de los pacientes con acidez refractaria tienen un trastorno funcional del esófago.

Hay 2 trastornos esofágicos funcionales que se presentan principalmente con acidez estomacal, sin expresión endoscópica, con pruebas de manometría no concluyentes. Incluyen acidez estomacal funcional (AEF) e hipersensibilidad al reflujo (HR; definida como la asociación de síntomas anormales durante la prueba de reflujo, pero con tiempo normal de exposición al ácido del esófago).

El reconocimiento de estos trastornos funcionales ha mejorado la comprensión de los pacientes con pirosis y endoscopia normal, ahora clasificad en el grupo ERNE, AEF o HR, según las pruebas.

Definiciones

> Enfermedad por reflujo no erosivo

En 2006, la reunión de consenso de Montreal definió a la ERGE como "una condición que se desarrolla cuando el contenido del reflujo gástrico causa síntomas molestos y/o complicaciones.” Posteriormente, la ERGN fue definida como ERNE, por la presencia de síntomas molestos asociados al reflujo (pirosis y/o regurgitación) en ausencia de lesiones mucosas en la endoscopia.

El consenso de la reunión de Vevey en 2009 definió mejor a la ENRE como “síntomas relacionados con el reflujo molestos, en ausencia de erosiones y/o roturas de la mucosa esofágica en la endoscopia convencional y sin estar tratados con inhibidores del ácido.

” Aunque el consenso de Vevey reconoció a la AEF como una entidad separada, no relacionada con el reflujo ácido, en la definición de ERNE ambos consensos no incluyeron las pruebas de pH anormales, que ayudan a separar a la  ENRE de la AEF. Esto condujo a una redefinición de la ERNE por el comité de Roma para las enfermedades funcionales del esófago, distinguiendo a los pacientes con acidez de estómago y endoscopia normal, sobre la base de los valores objetivo de la pHmetría.

> Acidez de estómago funcional

El término pirosis funcional fue utilizado hace unos 40 años a partir de los criterios de Roma II para las enfermedades funcionales del esófago.

La primera definición de los criterios de Roma fue "molestia o dolor retroesternal ardiente, que se presenta por al menos 12 semanas en los 12 meses anteriores, en ausencia de enfermedad por reflujo esofágico patológico, acalasia u otros trastornos de la motilidad con una patología reconocida.”

El reconocimiento de que la acidez estomacal puede ocurrir en pacientes que no sufren ERGE fue un gran avance en la práctica clínica, y proporcionó la información necesaria sobre el manejo de los síntomas de la acidez estomacal en pacientes que no habían respondido al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Los criterios de Roma IV definen 3 enfermedades distintas dentro de la categoría de pacientes con pirosis y endoscopia normal. La ERNE (exposición ácida esofágica anormal), la HR (exposición del esofágica al pacido, normal, pero asociada con síntomas de reflujo anormales) y, la AEF (exposición ácida esofágica, sin asociación con síntomas de ácido).

Por otra parte, el diagnóstico de enfermedad funcional del esófago requiere la presencia de síntomas durante los últimos 3 meses, con inicio al menos 6 meses antes del diagnóstico y una frecuencia de al menos 6 meses antes del diagnóstico, al menos 2 veces por semana, en ausencia de anormalidades estructurarles, inflamatorias, motoras o metabólicas.

Epidemiología

La prevalencia combinada de síntomas de ERGE al menos 1 vez por semana es del 1,3% en todo el mundo. Se ha observado mayor prevalencia en el sur de Asia y el sudeste de Europa (> 25%). La prevalencia más baja es del sudeste asiático, Canadá y Francia (<10%). Por otro lado, la prevalencia de ERGE varía del 18% al 28% en América del Norte.

Debido a la heterogeneidad de la definición estandarizada de ERNE y AEF a lo largo de la literatura, la prevalencia verdadera de estas enfermedades es difícil de dilucidar. Sin embargo, los estudios que utilizan la endoscopia y las pruebas de pH indican que la AEF varía del 10% al 40% de los pacientes con acidez estomacal que consultan al gastroenterólogo.

Más del 50% de los pacientes con síntomas de reflujo que se presentan en atención primaria tienen una endoscopia negativa, mientras que algunos investigadores europeos han demostrado que la tasa de pacientes con endoscopia negativa podría alcanzar el 75%.

Casi la mitad de los pacientes que tienen una endoscopia normal también tienen un tiempo de exposición ácida del esófago normal durante la prueba de pH.

En general, entre los que tienen endoscopia normal y prueba de pH normal, el 40% tiene HR (correlación positiva entre los síntomas y los eventos de reflujo) y el 60% tiene AEF. Por lo tanto, se estima que la AEF representa el 21% de todos los pacientes no tratados que presentan acidez.

Evolución natural

La literatura sobre la evolución natural de los pacientes con ERGE y AEF es limitada. La mayoría de los estudios son retrospectivos, lo que limita las inferencias sobre cómo estos estados de enfermedades pueden afectar los resultados clínicos. Una revisión sistemática mostró que las tasas de progresión anual de ERNE a ERE osciló entre 0% y 30%, mientras que casi el 1% al 13% de los pacientes con ERGE desarrollan esófago de Barrett (EB).

Un estudio prospectivo multicéntrico evaluó la progresión vs. la regresión de los fenotipos de ERGE durante 2 años, en una cohorte de 4.000 pacientes y halló que entre los pacientes con ERNE, la enfermedad progresó a ERE en solo una minoría.

La incidencia de EB fue del 0,5% en pacientes con ERNE, la mayoría de los cuales no  progresó con el tiempo y solo una pequeña minoría pasó de fenotipo de ERGE a otro, principalmente a un esofagitis erosiva de grado bajo (clasificación A/B d Los Ángeles).

Por otro lado, la evolución natural de los pacientes con AEF no se conoce. Un estudio sugiere que la AEF es una enfermedad crónica en la mayoría de los pacientes, con un impacto significativo en la calidad de vida.

Fisiopatología

El mecanismo que interviene en la sintomatología de los pacientes con ERNE se relaciona con el aumento transitorio de la relajación del esfínter esofágico inferior, lo que provoca el reflujo de agentes nocivos (ácido y/o bilis) en el esófago distal.

Esto conduce a un aumento de la dilatación de los espacios intercelulares  (EIC) y la permeabilidad del revestimiento epitelial esofágico, favoreciendo el reflujo. Esto permite que los agentes nocivos activen los receptores nociceptivos, como el receptor de potencial transitorio vainilloide 1.

Por otra parte, las alteraciones del tiempo de limpieza esofágica, la presencia de gas mezclado con el líquido del reflujo, y la extensión proximal del reflujo también han sido implicadas en la percepción de síntomas en la ERNE. Cuando se comparan las características fisiopatológicas de los pacientes con ERNE con la de los pacientes con AEF, los primeros tienen mayor prevalencia de hernia hiatal, disminución del tono del esfínter esofágico inferior y mayor número de exposición al ácido esofágica anormal.

Múltiples estudios de n pacientes con AEF, a los que se les realizó una distensión esofágica con balón o estimulación eléctrica han mostrado umbrales de percepción del dolor más bajos en comparación con los pacientes con ERNE. Esta mayor sensibilidad del esófago al dolor en los pacientes con AEF está asociada con mayor sensibilidad aferente porque la latencia normal de las respuestas de los potenciales evocados podría deberse a una entrada aferente reducida.

Un estudio encontró que los pacientes con ERNE tenían umbrales de percepción del dolor (provocado por el ácido) más bajos que aquellos con ERE, mientras que los pacientes con AEF tenían mayor sensibilidad al ácido como así a la perfusión salina. En general, se ha demostrado que los pacientes con AEF son más sensibles tanto a los estímulos mecánicos como  a los químicos.

Presentación clínica

En general, la presentación clínica de la AEF no difiere de la presentación de la ERNE o de cualquier otro fenotipo de ERGE. La acidez como síntoma tiene poca confiabilidad y se correlaciona con pruebas de pH anormales sol en el 54% al 72% de los pacientes.

Aunque ambos trastornos afectan principalmente a las mujeres jóvenes y de mediana edad, también se ha demostrado que la gravedad de los síntomas de los pacientes con AEF se relacionan inversamente con la edad, mientras que lo contrario es cierto para los pacientes con ERNE.

Los pacientes con AEF tienen una historia más prolongada de acidez de estómago y un puntaje significativamente más elevado en la somatización en comparación con los pacientes con ERNE.

Más importante aún es que los trastornos funcionales concomitantes, como la dispepsia funcional y el síndrome del intestino irritable (77%) son más frecuentes en los pacientes con AE. Estos pacientes también son más propensos a tener otros síntomas dispépticos como hinchazón, saciedad temprana, náuseas y plenitud posprandial, en comparación con los pacientes con ERNE.

Diagnóstico

> Endoscopia

La endoscopia es la prueba más sensible para identificar las anomalías de la mucosa esofágica, como la esofagitis erosiva y la EB. Las muestras de biopsia obtenidas durante la endoscopia superior pueden descartar otros trastornos que se han asociado con acidez estomacal, como la esofagitis eosinofílica y la esofagitis linfocítica.

Sin embargo, el papel de la histología en el diagnóstico de ERNE y la diferenciación de la AEF ha sido muy limitado. La mayoría de los marcadores histológicos relacionados con la ERGE han mostrado un escaso valor diagnóstico.

Un consenso internacional de desarrolló un puntaje de gravedad histológica para la ERNE utilizando los siguientes parámetros: hiperplasia de células basales, alargamiento papilar, DEI y, la presencia y número de eosinófilos intraepiteliales, neutrófilos y células mononucleares. La evaluación de este puntaje en pacientes con ERNE y AEF según la pHmetría ha mostrado una sensibilidad del 74% y una especificidad del 86% en la diferenciación de los dos trastornos.

Otro estudio en pacientes con ERGE refractaria a los IBP mostró que la aplicación de este puntaje histológico fue capaz de diferenciar a los pacientes con ERNE y AEF, con una sensibilidad del 85%, una especificidad del 64%, un valor predictivo positivo del 71% y un valor predictivo negativo del 80%.

Sin embargo, su aplicación en la práctica clínica es muy limitada porque la distribución de los hallazgos microscópicos varía significativamente, según la distancia a la unión escamocolumnar. Por otra parte, la interpretación de los hallazgos podría tienen una gran variabilidad entre los anatomopatólogos.

> Prueba de reflujo

Dado que la endoscopia por sí sola es insuficiente para distinguir la ERNE de la AEF, un componente integral en la evaluación de los pacientes con acidez estomacal que no están recibiendo IBP o que tienen acidez refractaria al tratamiento, es el monitoreo ambulatorio del pH. Éste, puede hacerse mediante el monitoreo transnasal del pH durante 24 horas o extendiendo el tiempo de registro a 48 o 96 horas, usando el sistema de monitoreo de pH inalámbrico, para aumentar la posibilidad diagnóstica.

Se ha informado que la especificidad y sensibilidad de la prueba de monitoreo del pH transnasal para el diagnóstico de ERGE es del 92% y 77%, respectivamente, con escaso valor pronóstico. Esto se debió principalmente a la variabilidad de los eventos de reflujo ácido y a la capacidad de capturar el reflujo intraluminal anormal durante el período de seguimiento.

El sistema de monitoreo de pH inalámbrico puede ser particularmente útil si el estudio de pH de 24 horas fue negativo a pesar de la elevada sospecha de ERGE, o si el paciente no puede tolerar el catéter transnasal.

El resultado principal del monitoreo ambulatorio del reflujo es el tiempo de exposición al ácido, por lo tanto, la prueba realizada con  esta tecnología siempre debe hacerse sin que el paciente esté bajo el efecto de los inhibidores del ácido gástrico porque los resultados de la pHmetría serán normales. El consenso de Lyon propuso que el tiempo de exposición al ácido <4% debe ser considerado definitivamente normal, mientras que si es >6%, es definitivamente anormal.

Los valores intermedios entre estos límites no son concluyentes. Así, a los pacientes con acidez, endoscopia normal y un TEA >6% les corresponde el diagnóstico de ERNE, mientras que los pacientes con un tiempo de exposición al ácido <4% e índices de síntomas negativos deben clasificarse como AEF, una vez descartados otros trastornos estructurales y de la motilidad.

El índice de síntomas y la probabilidad de asociación de síntomas (PAS) son los índices de síntomas comunes más utilizados en la práctica clínica. El porcentaje de eventos de síntomas precedidos por episodios de reflujo y la PAS son cálculos estadísticos para expresar la probabilidad de que los eventos de síntomas y episodios de reflujo están realmente asociados.

El índice de síntomas de acidez >50% y la PAS > 95% se consideran positivos. Sin embargo, lo importante es tener en cuenta que la confiabilidad de estas métricas puede ser muy variable, particularmente para los índices de Síntomas comunes extraesofágicos.