Infecção secundária oportunista | 10 JUN 21

Traqueobronquite por Aspergillus associada a COVID-19

A interação com o tropismo viral, a defesa do hospedeiro e a invasão fúngica
Autor/a: Frank L van de Veerdonk, MD Roger J M Brüggemann, PharmD Shoko Vos, MD Prof Gert De Hertogh, MD, et al. Fuente: The Lancet Respiratory Medicine DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00138-7 COVID-19-associated Aspergillus tracheobronchitis: the interplay between viral tropism, host defence, and fungal invasion
Resumo

A aspergilose pulmonar invasiva está emergindo como uma infecção secundária em pacientes com COVID-19, que pode se apresentar como doença alveolar, doença das vias aéreas (ou seja, traqueobronquite invasiva por Aspergillus) ou ambas.

A histopatologia da traqueobronquite invasiva por Aspergillus em pacientes com COVID-19 grave confirma úlceras traqueais com invasão tecidual de hifas de Aspergillus, mas sem angioinvasão, o que difere de pacientes com influenza grave, onde a angioinvasão precoce é observada.

Argumentamos que a agregação de fatores predisponentes (por exemplo, fatores definidos pelo Consórcio de Educação e Pesquisa da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer e Micoses ou polimorfismos genéticos), fatores virais (por exemplo, tropismo e efeitos líticos), defesa imunológica fatores e efeitos de terapias concomitantes determinarão se e quando o limiar de angioinvasão será atingido.

O tratamento da traqueobronquite invasiva por Aspergillus deve incluir redução dos efeitos líticos virais, reequilíbrio da desregulação imunológica e terapia antifúngica local e sistêmica. Os projetos de estudos futuros devem incluir abordagens que visam desenvolver melhores diagnósticos para invasão de tecidos e envolvimento das vias aéreas e para identificar o estado imunológico do paciente para orientar a imunoterapia personalizada.

Introdução

A aspergilose invasiva é bem reconhecida como uma complicação do tratamento para pacientes com leucemia aguda ou que tiveram um transplante de órgão sólido ou transplante de células-tronco. O risco de aspergilose invasiva está fortemente associado à neutropenia como um fator hospedeiro proeminente, mas a infecção é cada vez mais observada em pacientes criticamente enfermos.

Entre o aumento de pacientes com aspergilose invasiva na unidade de terapia intensiva (UTI), os pacientes com infecção secundária a doença viral grave, principalmente pneumonia por influenza, representam um grupo significativo.

Estudos indicaram que a influenza foi um fator de risco independente para aspergilose invasiva, e aspergilose pulmonar associada à influenza (PIS) foi observada em ambos os pacientes com fatores de suscetibilidade do hospedeiro, conforme definido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) e pelo Consórcio de Educação e Pesquisa do Grupo de Estudo sobre Micose (MSGERC), e em indivíduos previamente saudáveis, pacientes criticamente doentes com COVID-19 também apresentam alto risco de desenvolver aspergilose invasiva.

Aspergilose pulmonar associada a COVID-19 (CAPA) foi observada em 3-33% dos pacientes (principalmente ventilados mecanicamente) admitidos na UTI, embora várias definições de caso tenham sido usadas para CAPA. As taxas de mortalidade relatadas para pacientes com CAPA (ou seja, 44-74%) são substancialmente maiores do que aquelas observadas em pacientes com COVID-19 criticamente enfermos sem CAPA (ou seja, 19-39%) e são semelhantes às taxas de mortalidade relatadas para pacientes com gripe -aspergilose pulmonar associada.

Painel

Fatores do Consórcio de Educação e Pesquisa da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer e Micoses

  • História de neutropenia (ou seja, <0,5 × 109 neutrófilos/L por mais de 10 dias) que está temporariamente relacionada ao início da doença fúngica invasiva.
  • Malignidade hematológica.
  • Realização de um transplante de células-tronco alogênico.
  • Realização de um transplante de órgão.
  • Uso prolongado de corticosteroides (exceto em pacientes com aspergilose broncopulmonar alérgica) em dose terapêutica superior a 0,3 mg/kg por pelo menos 3 semanas nos últimos 60 dias.
  • Tratamento com outros imunossupressores de células T reconhecidos, como inibidores de calcineurina, bloqueadores de TNF, anticorpos monoclonais específicos para linfócitos ou análogos de nucleosídeos imunossupressores, nos últimos 90 dias.
  • Tratamento com imunossupressores de células B reconhecidos, como inibidores de BTK (por exemplo, Ibrutinibe).
  • Imunodeficiência hereditária grave (por exemplo, doença granulomatosa crônica, deficiência de STAT3 ou imunodeficiência combinada grave).
  • Doença aguda do enxerto contra o hospedeiro de grau 3 ou 4, afetando o intestino, os pulmões ou o fígado, que é refratária à terapia com esteróides de primeira linha.

Uma importante manifestação clínica da aspergilose invasiva em pacientes com pneumonia viral grave é a traqueobronquite invasiva por Aspergillus (BIA), caracterizada por placas nas grandes vias aéreas (ou seja, traqueia e brônquios). Embora seja uma manifestação conhecida de aspergilose invasiva em receptores de transplante de pulmão, foi relatado que até 56% dos pacientes com aspergilose associada à influenza têm IABI.

A erosão epitelial devido à replicação do vírus é provavelmente um fator predisponente importante para o desenvolvimento de BIA, pois esse fator pode fornecer uma porta de entrada para o Aspergillus causar doença invasiva das vias aéreas. BIA foi relatado em 10-20% dos pacientes com COVID-19 gravemente enfermos. A frequência de BIA em pacientes com COVID-19 e doença crítica associada a COVID (CAPA) pode ser menor do que a observada em pacientes com influenza, mas também pode não ser relatada devido à relutância dos médicos em realizar uma broncoscopia em pacientes com COVID- 19 durante a primeira onda da pandemia (ou seja, aproximadamente dezembro de 2019 a junho de 2020).

O diagnóstico de BIA é muito relevante, pois foi relatado que a mortalidade associada a esta manifestação foi de 90% (9 de 10) em pacientes com CAPA em comparação com 44% (11 de 25) em pacientes com outras manifestações pulmonares, enquanto que dados de mortalidade são escassos para pacientes com COVID-19 grave.

Mensagem chave
  • A traqueobronquite invasiva por Aspergillus representa uma doença respiratória que ocorre em até 56% dos pacientes com influenza grave e em até 20% dos pacientes com COVID-19 grave.
  • A capacidade do Aspergillus de causar angioinvasão é considerada uma etapa crucial na fisiopatologia da traqueobronquite invasiva por Aspergillus (ou seja, modelo de limiar de angioinvasão), que determina o desempenho de testes de diagnóstico e progressão da doença.
  • Traqueobronquite invasiva por Aspergillus apresenta uma manifestação altamente letal de infecção por Aspergillus em pacientes com influenza grave, que ocorre após a admissão em uma unidade de terapia intensiva, enquanto dois casos de traqueobronquite invasiva por Aspergillus se desenvolvem mais tarde do que após a admissão Unidade de terapia intensiva em pacientes com doença pulmonar aspergillus associado a COVID-19 e freqüentemente apresentam curso menos progressivo.
  • A agregação de fatores predisponentes (por exemplo, presença de fatores genéticos ou polimorfismos do Consórcio de Educação e Pesquisa da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer e Micose), fatores virais (por exemplo, tropismo e efeitos líticos), desregulação imunológica e efeitos de antivirais ou terapias imunossupressoras determinarão se e quando o limiar de angioinvasão será atingido.
  • O desenho do estudo futuro deve incluir abordagens que visam desenvolver melhores diagnósticos para invasão de tecidos e envolvimento das vias aéreas e para identificar o estado imunológico do paciente para orientar a imunoterapia personalizada.
Fisiopatologia da traqueobronquite invasiva por Aspergillus (BIA)

A aspergilose invasiva é uma infecção oportunista que requer o desenvolvimento de um defeito de defesa do hospedeiro.

Fatores predisponentes que aumentam o risco de aspergilose invasiva foram bem descritos em pacientes com neoplasias hematológicas e incluem fatores intrínsecos, como leucemia mieloide aguda, e fatores extrínsecos, como quimioterapia intensiva. Ambos os fatores levam a mucosite grave e redução na contagem de neutrófilos (ou seja, granulocitopenia) e, portanto, apresentam alto risco de desenvolver aspergilose invasiva. Além disso, a função dos neutrófilos prejudicada (por exemplo, causada por tratamento com corticosteroides ou doença granulomatosa crônica) predispõe as pessoas ao desenvolvimento de aspergilose invasiva.

A presença de fatores do hospedeiro tornou-se um critério importante para a classificação de pacientes com aspergilose invasiva e faz parte das definições de caso.

A aspergilose invasiva secundária a uma infecção viral grave pode ocorrer em pacientes com EORTC e MSGERC mas 30 a 78% dos pacientes não apresentam esses fatores do hospedeiro.

Papel do vírus

Os vírus influenza ligam-se preferencialmente a ácidos siálicos ligados a α2,6. Usando lectinas específicas para sialiloligossacarídeos α2,6-galactose do ácido siálico, um estudo mostrou as células epiteliais da traqueia e dos brônquios, incluindo células terminais e respiratórias. Os bronquíolos expressam principalmente sialiloligossacarídeos de ácido siálico α2,6-galactose (em vez de sialiloligossacarídeos α2,3-galactose de ácido siálico).

Os achados histopatológicos de pacientes com influenza A na autópsia mostraram descamação multifocal do epitélio, congestão, hemorragia e necrotroquite. Alterações histopatológicas envolvendo a traqueia e os brônquios foram observadas em dois terços dos casos fatais de influenza H1N1 de 2009, indicando que o epitélio das vias aéreas é comumente afetado durante a pneumonia por influenza.

Estudos de autópsia de pacientes que morreram de COVID-19 mostraram placas na traqueia e grandes brônquios e a microscopia mostrou ulceração da mucosa com infiltração de células inflamatórias mistas, incluindo neutrófilos e fibrina.

Papel da defesa do hospedeiro

Os vírus influenza A adaptados a humanos ligam-se preferencialmente a ácidos siálicos ligados a α2,6. Usando lectinas específicas para sialiloligossacarídeos α2,6-galactose do ácido siálico, um estudo mostrou as células epiteliais da traqueia e dos brônquios, incluindo células terminais e respiratórias. Os bronquíolos expressam principalmente sialiloligossacarídeos de ácido siálico α2,6-galactose (em vez de sialiloligossacarídeos α2,3-galactose de ácido siálico).

 

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