Las opciones y las evidencias | 05 JUL 21

Tratamiento farmacológico del trastorno bipolar del adulto

Actualización del tratamiento farmacológico del trastorno bipolar en pacientes adultos
Autor/a: Ross J. Baldessarini, Leonardo Tondo, Gustavo H. Vázquez Mol Psychiatry 24, 198217 (2019)
Introducción

El trastorno bipolar (TB) es uno de los principales trastornos psiquiátricos, es altamente heredable, y sus manifestaciones clínicas son muchas, complejas y pueden cambiar notablemente con el tiempo, haciendo que su tratamiento clínico sea especialmente un desafío.

Esta revisión se centra en la farmacoterapia del TB en adultos, considerando lo siguiente: [a] episodios agudos de [hipo] manía o [b] depresión, y [c] esfuerzos para limitar su riesgo de recurrencia.

Es importante enfatizar que la mayoría de los ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre tratamiento de episodios depresivos agudos o [hipo] maníacos en el TB están limitados en el tiempo por razones prácticas y puede que no representen adecuadamente la tarea de lograr una remisión clínica completa, que a menudo requiere varios meses.

Tratamiento de la manía

La manía aguda puede representar una emergencia médica que a menudo conduce a la hospitalización psiquiátrica para proteger a los pacientes de la actividad hiperactiva e impulsiva.

Durante varias décadas, las sales de litio fueron el tratamiento líder para la manía aguda, a veces con el uso inicial de antipsicóticos de primera generación (APG) y adición temporal de sedantes. La mayoría de los agentes antipsicóticos también tienen efectos antimaníacos, que surgen más rápidamente que con el litio, y cuya dosificación está limitada por un bajo margen de seguridad.

De muchos APG empleados empíricamente para tratar la manía aguda, solo la clorpromazina tiene aprobación regulatoria (FDA) para esta indicación. Actualmente, la mayoría de los antipsicóticos de segunda generación (ASG) más modernos tienen eficacia reconocida en la manía aguda, y muchos también están  aprobados para los estados mixtos o la manía disfórica. Entre los ASG, aripiprazol, asenapina, cariprazina, olanzapina, paliperidona, risperidona y ziprasidona tienen evidencia sólida de eficacia en la manía, al igual que la quetiapina en dosis relativamente altas.

Algunos anticonvulsivos también han demostrado ser útiles para el TB, en particular el valproato de sodio y la carbamazepina; ambos están aprobados para el tratamiento de la manía aguda y disfórica, pero no para la profilaxis a largo plazo, aunque igual se usan de forma empírica.

> Limitaciones de los ensayos de tratamiento para la manía

La mayoría de los ECA para la manía fueron relativamente breves, por lo general 3-4 semanas, y las tasas de "respuesta" se basaron en reducciones considerables de los síntomas en escalas estandarizadas, típicamente en ≥ 50%. Tales resultados se lograron en poco menos de la mitad (49,5%) de los sujetos que recibieron un fármaco eficaz, y en casi un tercio (31,6%) de los que recibieron placebo, dato estadísticamente muy significativo a favor de los fármacos activos.

Las altas tasas de respuesta con placebo en la manía pueden deberse a que muchos elementos clínicos y ambientales "inespecíficos" pero útiles favorecen la reducción de la intensidad maníaca, colaborando con la respuesta a los fármacos y al placebo. En general las calificaciones de severidad de los síntomas iniciales que indicaban enfermedad moderada mejoraron en tres semanas en un 44,4% con fármacos y en un 27,4% con placebo.

Así, los ECA demostraron una mejoría sintomática estadísticamente superior para la mayoría de los tratamientos antimaníacos dentro de las tres semanas, aunque rara vez siguieron a los sujetos hasta la remisión clínica. Es decir, los estudios de eficacia de los tratamientos antimaníacos se han basado principalmente en reducciones a corto plazo de la gravedad de los síntomas, con poca atención en lograr la remisión clínica completa y prácticamente sin considerar la recuperación funcional.

Tratamiento de la depresión bipolar

Los estados depresivos son el principal contribuyente a la carga total de enfermedad en el TB.

 Estos se asocian no solo con una alta proporción de morbilidad no resuelta, sino también con discapacidad, suicidio temprano, y mortalidad posterior por enfermedades médicas sensibles al estrés, con niveles muy altos de cargas clínicas y económicas.

A pesar de la alta prevalencia y la gran importancia del TB con depresión, pocos tratamientos han demostrado ser consistentemente eficaces en los episodios agudos, y la protección a largo plazo contra las recurrencias sigue sin evaluarse adecuadamente.

La falta de tratamientos altamente efectivos fomentan la expansión del uso de combinaciones empíricas de fármacos ("politerapia") cuya eficacia y seguridad no han sido probadas. La depresión en el TB y el trastorno depresivo mayor unipolar difieren (en antecedentes familiares, distribución por sexo, edad de inicio, diagnóstico de estabilidad a largo plazo, duración del episodio, tasas de recurrencia y respuestas a tratamientos particulares).

Sin embargo, la aparente facilidad y seguridad del tratamiento con antidepresivos en combinación con el deseo de minimizar o evitar la depresión por parte de los pacientes y sus médicos, los ha convertido en la forma principal de tratamiento del TB en los últimos años.

El conocimiento del valor y los riesgos potenciales de los antidepresivos para la depresión en el TB está limitado por la escasa e inconsistente investigación a pesar de más de medio siglo de uso de estas drogas, en particular para la distimia y la disforia, la depresión con características mixtas, la depresión en el TB-II y la profilaxis a largo plazo para el TB con depresión.

> Antidepresivos en la depresión bipolar aguda

Los ensayos de monoterapia bien diseñados y controlados centrados en la eficacia de los antidepresivos para la depresión aguda del TB son sorprendentemente pocos, variados en tamaño y calidad, y con resultados inconsistentes. Los dos grandes ensayos citados más frecuentemente indican una falta de eficacia del tratamiento antidepresivo en el TB.

En muestras grandes de pacientes con TB-I o TB-II deprimidos o con trastorno depresivo mayor unipolar recurrente solo se hallaron diferencias menores en las tasas de respuesta o remisión por tipo de diagnóstico, después de excluir a los que viraron a hipomanía o mostraron síntomas de agitación o hipomanía subclínica al inicio.

La impresión de que los antidepresivos son menos efectivos en el TB con depresión puede hasta cierto punto reflejar un empeoramiento de la agitación, la ira, o la disforia con estos fármacos. La conclusión que surge de los estudios disponibles es que el tratamiento con antidepresivos arroja una superioridad del 32% sobre placebo en el tratamiento del TB con depresión, con una heterogeneidad moderadamente alta entre ensayos.

A pesar del apoyo limitado e inconsistente de la investigación, parece asumirse clínicamente que los antidepresivos pueden ser apropiados para algunos pacientes con TB, especialmente aquellos con TB-II que no se vuelven maníacos y, por lo tanto, pueden tratarse con mayor seguridad.

> Antidepresivos y cambios de humor

 Ha habido especial preocupación por la activación patológica del estado de ánimo y la conducta durante el tratamiento con antidepresivos, estimulantes o corticosteroides, ya sea como riesgo específico del TB, o como un efecto psicotóxico de dichos fármacos.

Los riesgos particulares de los pacientes con TB-I incluyen reacciones potencialmente graves como manía, psicosis, agresión, o conductas de riesgo. Sin embargo, la frecuencia y gravedad de tales reacciones, así como la prevención esperada por fármacos estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos son preguntas resueltas de forma incompleta.

Los resultados de ensayos indican que los cambios de humor varían con los tipos de antidepresivos: el riesgo es especialmente alto con antidepresivos tricíclicos (ATC) y el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) venlafaxina y menor con inhibidores de la monoaminoxidasa y bupropión.

Existe consenso de que los antidepresivos deben usarse en el TB con precaución, con agentes de acción corta en dosis moderadas y aumentadas lentamente, y en asociación con un régimen eficaz de estabilización del estado de ánimo, mientras se detectan posibles signos de hipomanía emergente. Parece prudente no utilizar antidepresivos, especialmente ATC e IRSN, para la depresión del TB, particularmente ante historia de cambios de humor durante el tratamiento con antidepresivos, o síntomas actuales de agitación o hipomanía.

> Uso prolongado de antidepresivos

El valor y la seguridad del tratamiento antidepresivo a largo plazo más allá de los meses iniciales de recuperación de un episodio índice de TB-depresión son inciertos. Sin embargo, el uso a mediano plazo de antidepresivos junto con estabilizadores del estado de ánimo puede ser apropiado en respuesta a las recaídas después de la discontinuación del tratamiento. Algunos ensayos sugieren que una minoría de pacientes puede experimentar retraso o reducción de la frecuencia de las recurrencias depresivas, pero con mayor riesgo de cambios de humor.

Anticonvulsivos y litio

En las últimas décadas, los anticonvulsivos se han utilizado ampliamente para tratar el TB, principalmente por los efectos antimaníacos de la carbamazepina y el valproato, y los efectos a largo plazo de lamotrigina para limitar los episodios depresivos recurrentes. A pesar del uso generalizado, la evidencia sobre el valor y los riesgos de los anticonvulsivos en el tratamiento de la depresión aguda del TB y sus efectos a largo plazo es limitada.

El litio ha sido un tratamiento fundamental para el TB por décadas, y todavía es considerado una terapia de primera línea en algunas guías. Puede tener algunos beneficios a largo plazo contra las recurrencias del TB-depresión, así como efectos prominentes contra la [hipo]manía, y  parece reducir sustancialmente el riesgo de suicidio en pacientes con TB. Algunos expertos también lo recomiendan para aumentar los efectos de otros tratamientos.

> Antipsicóticos de segunda generación (ASG)

Los ASG, incluyendo olanzapina combinada con fluoxetina, así como quetiapina y lurasidona, son actualmente los únicos medicamentos con aprobación explícita de la FDA para el tratamiento a corto plazo de episodios depresivos mayores agudos en pacientes con TB. Solo la dosis más baja de quetiapina y la combinación de olanzapina + fluoxetina están aprobadas por la FDA para la depresión aguda del TB.

La olanzapina y la quetiapina tienen propiedades antimaníacas, por lo que presentan un riesgo menor de cambios de humor.  Solo algunos ASG parecen reducir los síntomas de depresión en el TB por lo que tales respuestas no son evidentemente un efecto de clase de todos los ASG.

En dosis efectivas, los antipsicóticos producen efectos adversos que pueden no ser bien tolerados, particularmente sedación excesiva y riesgo de inquietud acatísica. También se ha observado aumento de peso, diabetes mellitus tipo 2, y síndrome metabólico (hiperlipidemia, hipertensión) particularmente con olanzapina y quetiapina. Estos efectos adversos tienden a limitar el valor potencial de los SGA para la profilaxis de las recurrencias del TB-depresión.

> Tratamientos alternativos

La depresión aguda del TB parece responder al tratamiento electroconvulsivo (TEC), aunque puede no prevenir recaídas o recurrencias. El TEC tendría efectos preventivos del suicidio a corto plazo. Varios tratamientos están bajo investigación para el TB con depresión, incluyendo ketamina, ácidos grasos, agentes antiinflamatorios y probióticos.

Tratamiento a largo plazo

Una característica del TB es su tendencia a remitir y recurrir episódicamente, con un curso cíclico de estados afectivos y conductuales complejos y alternantes y cambios en los ritmos de sueño-vigilia, percepción y cognición, así como riesgo a largo plazo de abuso de sustancias, autolesiones, y consecuencias socioeconómicas por disfunción y discapacidad.

Los episodios únicos de depresión o manía son raros; se puede esperar un nuevo episodio cada 1-2 años, en promedio, en pacientes no tratados. Muchos casos presentan ciclos multifásicos de depresión e [hipo] manía, separados por intervalos eutímicos de longitud variable. Estos patrones de recurrencia tienen valor predictivo para la respuesta al tratamiento.

En general, el curso del TB es variable entre y en los individuos. La polaridad de los episodios tempranos en la vida predice fuertemente la prevalencia de recurrencias futuras.

Algunos pacientes tienden a tener un episodio de estado de ánimo elevado seguido por depresión (intervalo manía-depresión-eutimia: patrón MDE), otros a seguir la secuencia opuesta (DME), mientras que otros pueden ciclar a tasas relativamente altas (“ciclos rápidos”) o de forma más continua o errática.

 

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