Uso de fármacos de los canales iónicos para el dolor neuropático

El dolor neuropático (DNP) es un tipo de dolor causado por enfermedad o daño que afecta al sistema somatosensorial, con una patogenia compleja. Su prevalencia en la población general es de ~ 8%. Actualmente, el principal tratamiento del DNP es la farmacoterapia clínica, que incluye anticonvulsivos, antidepresivos, analgésicos y antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA).

La mayoría son fármacos de los canales iónicos con una tasa de respuesta de solo 46,3%. Debido a la complejidad de la etiología/patogénesis del DNP, la naturaleza diversa del dolor, la duración de la enfermedad y el rango de dolor, una combinación razonable de diferentes fármacos de canales iónicos es una forma eficaz de mejorar la eficacia clínica en la actualidad.  

> Expresión anormal de canales iónicos y DNP

La clínica del DNP incluye disminución del umbral de dolor, aumento de la respuesta al dolor y dolor espontáneo, que se relacionan principalmente con sensibilización central y periférica. La sensibilización periférica se refiere a la expresión anormal de los canales iónicos dependientes del voltaje en las neuronas aferentes primarias, lo que conduce a una mayor excitabilidad y aumento de las señales de dolor.

La central se refiere al aumento continuo de  la transmisión sináptica efectiva en la vía del dolor, que luego amplifica sus señales. La expresión anormal de los canales iónicos induce DNP. Actualmente hay dos tipos de fármacos de canales iónicos en uso clínico: bloqueadores de los canales de sodio y moduladores de los canales de calcio.

Los bloqueadores de los canales de sodio están representados por carbamazepina, lidocaína, y bulleyaconitina A (BLA). Los moduladores incluyen gabapentina y pregabalina, que inhiben selectivamente la transmisión sináptica del dolor, aliviando el DNP sin bloquear directamente los efectos sobre el canal de calcio.

En resumen, al inhibir la sensibilización periférica y central, estos fármacos afectan al DNP. Los bloqueadores y los moduladores también tienen efectos anticonvulsivos.

> Principio de tratamiento de los fármacos de los canales iónicos

(1) Terapia individualizada: Es necesario considerar la amplia diferencia de dosis para lograr una analgesia eficaz. Se aconseja aumentar la dosis para obtener resultados satisfactorios, evitando superar el umbral tóxico.

(2) Administración oportuna: Ingesta de fármacos con el debido intervalo en base a su tiempo de inicio para maximizar el efecto.

(3) Administración oral: Elegir en lo posible la vía oral, no invasiva.

(4) Observar el tiempo de inicio, la duración efectiva, el grado de analgesia y los efectos secundarios del fármaco para asegurar un curso de tratamiento adecuado.

(5) Ajustar la dosis de acuerdo con el estado de la enfermedad: se debe considerar la terapia combinada cuando el efecto de un solo fármaco no es eficaz.

> Agentes antagonistas de los canales de sodio

El canal de sodio es una glicoproteína transmembrana que permite el pasaje selectivo de sodio a través de la membrana celular. Los antagonistas de canales de sodio pueden aliviar el dolor agudo, el dolor inflamatorio y el DNP y mejorar eficazmente los síntomas de hiperalgesia del DNP.

Los fármacos típicos incluyen carbamazepina, oxcarbazepina, lidocaína y BLA. La carbamazepina actúa inhibiendo los canales iónicos de sodio, reduciendo la liberación de neurotransmisores y la excitabilidad de las células nerviosas. Además, también actúa sobre los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), interfiere con las funciones del glutamato a través de los receptores NMDA y regula la sensibilización central.

La oxcarbazepina bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje cerebrales, estabiliza la membrana celular neuronal, inhibe la activación repetitiva de neuronas, reduciendo la liberación de impulsos sinápticos y reduciendo la activación de corrientes de calcio de alto voltaje en el cuerpo estriado y las neuronas corticales, lo que reduce la transmisión de las sinapsis del cuerpo estriado cortical inducida por glutamato. Ambos mecanismos estarían implicados en el tratamiento de la neuralgia por oxcarbazepina.

La lidocaína inhibe los canales de iones de sodio y bloquea la acción de mayor excitabilidad de la neurona central afectando las terminaciones periféricas y centrales, con efectos analgésicos.  BLA puede inhibir de forma dependiente los canales de sodio dependientes de voltaje y puede tener efectos antiinflamatorios y analgésicos a través de diversos mecanismos.

La absorción gastrointestinal de la carbamazepina es lenta e irregular. Debido a la inducción dosis-dependiente, así como a la edad, comorbilidades, terapia combinada, etc., parece tener una alta variación de farmacocinética individual (PK). Se considera eficaz una concentración plasmática de 4-12 μg/ml en adultos. Puede atravesar la barrera placentaria y ser secretada con la lactancia.  La vida media en los niños se acorta significativamente y no hay cambios en la PK en pacientes de edad avanzada. Los datos de PK en enfermedad hepática o renal son aún insuficientes.

La oxcarbazepina es un nuevo tipo de anticonvulsivo. Después de una dosis única el tiempo de absorción es de 1 a 3 h y la concentración sérica máxima de su metabolito 10-hidroxicarbamazepina (MHD) se alcanza a las 4 a 12 h. Los efectos adversos y las interacciones medicamentosas son menores. Oxcarbazepina y carbamazepina tiene diferentes vías metabólicas hepáticas a través de la citocromo oxidasa P450. La MHD es excretada por vía renal.

Las PKs de la lidocaína intravenosa y en parche transdérmico son similares. Aproximadamente el 70% de la lidocaína se une a proteínas plasmáticas dependiente de la concentración. Puede atravesar placenta y barrera hematoencefálica por difusión pasiva. Sus metabolitos incluyen monometilglicerol dimetilanilina y glicina dimetilanilina, con efectos farmacológicos similares pero con menor actividad. La lidocaína y sus metabolitos son excretados por vía renal.

La BLA es un diéster diterpénico, un antagonista de canales de sodio estado dependiente que no genera resistencia ni adicción, y es un potente analgésico y antiinflamatorio. No hay estudios de PK en humanos.

> Moduladores de los canales de calcio

Los canales de iones de calcio juegan un rol importante en muchos procesos fisiológicos del sistema nervioso, como regulación de la excitabilidad neuronal, liberación de transmisores en sinapsis, plasticidad sináptica y transcripción de genes. Estos procesos se logran regulando la entrada de calcio. Los moduladores de estos canales reducen la excitación de las vías de conducción del dolor al inhibir la entrada de calcio y reducir la liberación de neurotransmisores, aliviando el dolor.

Los moduladores típicos incluyen gabapentina y pregabalina. La gabapentina se utilizó por primera vez como anticonvulsivo y luego para tratar el DNP. Ambas bloquean la entrada de iones de calcio extracelular reduciendo la liberación de aminoácidos excitadores.

La gabapentina se absorbe principalmente por vía intestinal, con un efecto de techo cuando se alcanza la dosis de saturación. Por vía oral tiene biodisponibilidad alta y dependiente de la dosis. Puede penetrar barrera hematoencefálica. Tiene un volumen de distribución de ~ 0,6 a 0,8 L/kg y una vida media de ~ 6,5 h.

La pregabalina oral es absorbida en intestino. Actúa en 30 minutos para el dolor molar agudo y se mantiene por 5 h. Para la neuropatía diabética, el tiempo de inicio es de ~ 1 semana post administración. El pico de concentración plasmática es de aproximadamente 1 h, su absorción es rápida y su dosis terapéutica está relacionada de forma no lineal con la concentración plasmática. La biodisponibilidad de la pregabalina es del 90%; el 92% a 99% se excreta por el riñón como prototipo y menos del 0,1% con las heces. La vida media es de 5 a 6,5 ??h.