Infección secundaria oportunista | 05 JUN 21

Traqueobronquitis por Aspergillus asociada a COVID-19

La interacción entre el tropismo viral, la defensa del huésped y la invasión fúngica
Autor/a: Frank L van de Veerdonk, MD Roger J M Brüggemann, PharmD Shoko Vos, MD Prof Gert De Hertogh, MD, et al. Fuente: The Lancet Respiratory Medicine DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00138-7 COVID-19-associated Aspergillus tracheobronchitis: the interplay between viral tropism, host defence, and fungal invasion

Resumen

La aspergilosis pulmonar invasiva está surgiendo como una infección secundaria en pacientes con COVID-19, que puede presentarse como enfermedad alveolar, enfermedad de las vías respiratorias (es decir, traqueobronquitis invasiva por Aspergillus) o ambas.

La histopatología de la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus en pacientes con COVID-19 grave confirma úlceras traqueales con invasión tisular de hifas de Aspergillus pero sin angioinvasión, lo que difiere de los pacientes con influenza grave, donde se observa angioinvasión temprana.

Argumentamos que la agregación de factores predisponentes (p. Ej., Factores definidos por el Consorcio de Educación e Investigación de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y las Micosis o polimorfismos genéticos), factores virales (p. Ej., Tropismo y efectos líticos), defensa inmune Los factores y los efectos de las terapias concomitantes determinarán si se alcanza el umbral de angioinvasión y cuándo.

El tratamiento de la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus debe incluir la reducción de los efectos líticos virales, el reequilibrio de la desregulación inmunitaria y la terapia antimicótica sistémica y local. Los diseños de estudios futuros deben incluir enfoques que tengan como objetivo desarrollar mejores diagnósticos para la invasión de tejidos y la participación de las vías respiratorias e identificar el estado inmunológico del paciente para guiar la inmunoterapia personalizada.

Introducción

La aspergilosis invasiva está bien reconocida como una complicación del tratamiento para pacientes con leucemia aguda o que han tenido un trasplante de órganos sólidos o un trasplante de células madre. El riesgo de aspergilosis invasiva está fuertemente asociado con la neutropenia como un factor huésped prominente, pero la infección se observa cada vez más en pacientes críticamente enfermos.

Entre el aumento de pacientes con aspergilosis invasiva en la unidad de cuidados intensivos (UCI), los pacientes con la infección secundaria a una enfermedad viral grave, en particular la neumonía por influenza, representan un grupo importante.

Los estudios señalaron que la influenza era un factor de riesgo independiente para la aspergilosis invasiva, y se observó aspergilosis pulmonar asociada a influenza (SIP) tanto en pacientes con factores de susceptibilidad del huésped, según lo definido por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el Consorcio de Educación e Investigación del Grupo de Estudio de Micosis (MSGERC), y en individuos previamente sanos que los pacientes críticamente enfermos con COVID-19 también tienen un alto riesgo de desarrollar aspergilosis invasiva.

Se observó aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 (CAPA) en 3 –33% de los pacientes (en su mayoría ventilados mecánicamente) que ingresaron en UCI, aunque se utilizaron varias definiciones de caso para CAPA. Las tasas de mortalidad informadas para pacientes con CAPA (es decir, 44-74%) son sustancialmente más altas que las observadas en pacientes críticos pacientes con COVID-19 sin CAPA (es decir, 19-39%) y son similares a las tasas de mortalidad que se informan para los pacientes conaspergilosis pulmonar asociada a influenza.

Panel

Factores del Consorcio de Educación e Investigación de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y las Micosis

  • Historia de neutropenia (es decir, <0 · 5 × 109 neutrófilos por L [<500 neutrófilos por mm3] durante> 10 días) que se relaciona temporalmente con la aparición de la enfermedad fúngica invasiva.
     
  • Malignidad hematológica.
     
  • Recepción de un trasplante alogénico de células madre.
     
  • Recepción de un trasplante de órgano sólido.
     
  • Uso prolongado de corticosteroides (excepto en pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica) a una dosis terapéutica de más de 0,3 mg / kg durante al menos 3 semanas en los últimos 60 días.
     
  • Tratamiento con otros inmunosupresores de células T reconocidos, como inhibidores de calcineurina, bloqueadores de TNF, anticuerpos monoclonales específicos de linfocitos o análogos de nucleósidos inmunosupresores, durante los últimos 90 días.
     
  • Tratamiento con inmunosupresores de células B reconocidos, como inhibidores de BTK (p. Ej., Ibrutinib).
     
  • Inmunodeficiencia grave hereditaria (p. Ej., Enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de STAT3 o inmunodeficiencia combinada grave).
     
  • Enfermedad de injerto contra huésped aguda de grado 3 o 4, que afecta el intestino, los pulmones o el hígado, que es refractaria al tratamiento de primera línea con esteroides.

Una manifestación clínica importante de la aspergilosis invasiva en pacientes con neumonía viral grave es la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (BIAI), que se caracteriza por placas en las vías respiratorias grandes (es decir, tráquea y bronquios). Aunque es una manifestación conocida de aspergilosis invasiva en receptores de trasplantes de pulmón se ha informado que hasta el 56% de los pacientes con aspergilosis asociada a influenza presentan BIAI.

La erosión epitelial debida a la replicación del virus es muy probablemente un factor predisponente importante para desarrollar BIAI, ya que este factor puede proporcionar una puerta de entrada para que Aspergillus cause una enfermedad invasiva de las vías respiratorias. Se ha informado BIAI en el 10-20% de los pacientes críticamente enfermos con COVID-19. La frecuencia de BIAI en pacientes con COVID-19 y enfermedad crítica asociada a COVID (CAPA) podría ser menor que la observada en pacientes con influenza, pero también podría no se notifica debido a la renuencia de los médicos a realizar una broncoscopia en pacientes con COVID-19 durante la primera ola de la pandemia (es decir, aproximadamente de diciembre de 2019 a junio de 2020).

El diagnóstico de BIAI es muy relevante ya que se informó que la mortalidad asociada a esta manifestación fue del 90% (9 de 10) en pacientes con CAPA en comparación con el 44% (11 de 25) en pacientes con otras manifestaciones pulmonares, mientras que los datos de mortalidad son escasos. para pacientes con COVID-19 grave.

Mensajes clave

  • La traqueobronquitis invasiva por Aspergillus representa una enfermedad de las vías respiratorias que ocurre hasta en el 56% de los pacientes con influenza grave y en hasta el 20% de los pacientes con COVID-19 grave.
     
  • La capacidad de Aspergillus para causar angioinvasión se plantea como un paso crucial en la fisiopatología de la traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (es decir, modelo de umbral de angioinvasión), que determina el rendimiento de las pruebas de diagnóstico y la progresión de la enfermedad.
     
  • La traqueobronquitis invasiva por Aspergillus presenta una manifestación de la enfermedad de Aspergillus altamente letal en pacientes con influenza grave, que ocurre temprano después de la admisión a la unidad de cuidados intensivos, mientras que la mayoría de los casos de traqueobronquitis invasiva por Aspergillus se desarrollan más tarde después de la admisión a la unidad de cuidados intensivos en pacientes con aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 y a menudo presentan un curso menos progresivo de la enfermedad.
     
  • La agregación de factores predisponentes (p. Ej., Presencia de factores o polimorfismos genéticos del Consorcio de Educación e Investigación de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer y Micosis), factores virales (p. Ej., Tropismo y efectos líticos), desregulación inmune y efectos de antivirales o terapias inmunosupresoras determinarán si se alcanza el umbral de angioinvasión y cuándo.
     
  • El diseño del estudio futuro debe incluir enfoques que tengan como objetivo desarrollar mejores diagnósticos para la invasión de tejidos y la afectación de las vías respiratorias e identificar el estado inmunológico del paciente para guiar la inmunoterapia personalizada.

Fisiopatología de traqueobronquitis invasiva por Aspergillus (BIAI)

La aspergilosis invasiva es una infección oportunista que requiere un defecto de la defensa del huésped para desarrollarse.

Los factores predisponentes que aumentan el riesgo de aspergilosis invasiva se han descrito bien en pacientes con neoplasias hematológicas e incluyen factores intrínsecos, como la leucemia mieloide aguda, y factores extrínsecos, como la quimioterapia intensiva. Ambos factores conducen a una mucositis grave y una reducción en el recuento de neutrófilos (es decir, granulocitopenia) y, por lo tanto, presentan un alto riesgo de desarrollar aspergilosis invasiva. Además, la alteración de la función de los neutrófilos (p. Ej., causada por el tratamiento con corticosteroides o enfermedad granulomatosa crónica) predispone a las personas al desarrollo de aspergilosis invasiva.

La presencia de factores del huésped se ha convertido en un criterio importante para la clasificación de los pacientes con aspergilosis invasiva y es parte de las definiciones de casos.

La aspergilosis invasiva secundaria a una infección viral grave puede ocurrir en pacientes con EORTC y MSGERC. del huésped, pero del 30 al 78% de los pacientes no tienen estos factores del huésped. 

Papel del virus

Los virus de la influenza A adaptados al ser humano se unen preferentemente a los ácidos siálicos ligados a α2,6. Mediante el uso de lectinas que eran específicas para los sialiloligosacáridos de α2,6-galactosa de ácido siálico, un estudio mostró que las células epiteliales de la tráquea y los bronquios, incluidas las terminales y respiratorias. Los bronquiolos expresan principalmente ácido siálico α2,6-galactosa sialiloligosacáridos (en lugar de ácido siálico α2,3-galactosa sialiloligosacáridos).

Los hallazgos histopatológicos de pacientes con influenza A en la autopsia mostraron descamación multifocal del epitelio, congestión, hemorragia y necrotroquitis. Se observaron cambios histopatológicos que involucran la tráquea y los bronquios en dos tercios de los casos fatales de influenza H1N1 2009, lo que indica que el epitelio de las vías respiratorias se ve comúnmente afectado durante la neumonía por influenza.

Los estudios de autopsia de pacientes que murieron por COVID-19 mostraron placas en la tráquea y bronquios grandes y la microscopía mostró ulceración de la mucosa con infiltración de células inflamatorias mixtas, incluidos neutrófilos y fibrina.

 

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