La hiperbilirrubinemia neonatal, caracterizada por la elevación de la bilirrubina sérica total (BST), es uno de los síntomas clínicos más comunes que afectan a los recién nacidos, en particular a los recién nacidos prematuros.

La hiperbilirrubinemia afecta aproximadamente el 60% de los neonatos de término completo y al 80% de los recién nacidos prematuros.¹  

Aproximadamente el 10% de los recién nacidos es probable que desarrollen hiperbilirrubinemia clínicamente significativa que requiera seguimiento y tratamiento estrechos.²  En el período temprano (0-6 días), la hiperbilirrubinemia neonatal representó 1309,3 muertes por 100000 nacidos vivos y fue la séptima causa más común de muerte neonatal.³  El tratamiento eficaz y oportuno con fototerapia o exanguinotransfusión puede reducir la aparición de disfunción neurológica en recién nacidos con hiperbilirrubinemia.

Existen guías de práctica clínica para orientar las decisiones clínicas, de las políticas y las relacionadas con el sistema. ⁴  También se han desarrollado guías para cerrar la brecha entre la investigación y la práctica clínica.⁵  

Por lo tanto, las guías se han vuelto cada vez más populares en los últimos años. ⁶ Aunque varias organizaciones de diferentes regiones han desarrollado guías de práctica clínica, estas guías pueden variar ampliamente en calidad.^{7 8} Además, los criterios para el diagnóstico y el tratamiento en las guías publicadas varían entre regiones y países.⁹

El instrumento de Evaluación de las Guías para la Investigación & Evaluación (AGREE en inglés) se utiliza para evaluar el rigor metodológico y la transparencia de una guía.¹⁰ En este estudio, los autores se propusieron revisar y evaluar sistemáticamente la calidad de las guías sobre hiperbilirrubinemia neonatal utilizando el instrumento AGREE-II para proporcionar sugerencias para el desarrollo futuro de guías.

> Criterio de selección

Incluyeron guías de práctica clínica elaboradas por grupos locales, regionales, nacionales o internacionales u organizaciones gubernamentales afiliadas para el diagnóstico y tratamiento de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos.

Las guías se incluyeron si cumplían con los siguientes criterios:

(1) Publicado en idioma inglés o chino.

(2) Basado en la síntesis de evidencia sistemática y que contenga declaraciones específicas para orientar las decisiones con respecto a la hiperbilirrubinemia.

(3) Incluyen recomendaciones para el diagnóstico y / o tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal.

(4) Publicados entre 2000 y 2020, y solo se consideraron las ediciones más recientes de las guías actualizadas.

> Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática el 10 de abril 2020. Se buscaron estudios relevantes en bases de datos de PubMed, Embase y Medline. Además, buscaron la Red Internacional de Guías, el sitio web de Evidencia de Servicio Nacional de Salud, el sitio web del Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE en inglés), el sitio web de la Red de Guías Intercolegiales Escocesas, la base de datos Convirtiendo Investigación a la Práctica y la base de datos Wan fang. Los títulos y los resúmenes de las citas buscadas fueron revisados por dos revisores independientes (MZ e YH).

Cualquier discrepancia entre los revisores se resolvió mediante discusión. La estrategia de búsqueda detallada para PubMed se muestra en el material complementario en línea.

> Características de la guía

Dos revisores independientes (MZ e YH) extrajeron las características generales de las guías incluidas: país, organización fundadora, año de publicación o actualización del estado, método de identificación de pruebas y fondos.

> Evaluación de la calidad de la guía

Cuatro evaluadores (MZ, YH, WL y ZC) de forma independiente analizaron las guías seleccionadas utilizando el instrumento AGREE-II. El AGREE II es un instrumento internacional validado y una herramienta rigurosamente desarrollada para evaluar la calidad de guías de práctica clínica y declaraciones de consenso.¹¹

El AGREE II consta de 23 elementos clave organizados en seis dominios (alcance y propósito, participación de las partes interesadas, rigor de desarrollo, claridad de presentación, aplicabilidad e independencia editorial) seguido de dos elementos de calificación (evaluación general). Cada dominio apunta a una dimensión única de la calidad de la guía.¹²

Cada uno de los ítems de AGREE II se califican en una escala de 7 puntos (1 = fuertemente en desacuerdo a 7 = totalmente de acuerdo). Las puntuaciones de dominio se calculan sumando las puntuaciones de los elementos individuales en un dominio y escalando el total como un porcentaje de la puntuación máxima posible para ese dominio.¹²

La puntuación para cada dominio de cada documento se calcula de la siguiente manera: (puntuación obtenida-puntuación mínima posible) / (máxima puntuación posible-puntuación mínima posible).¹⁰ Todos los revisores fueron capacitados en línea utilizando las herramientas de capacitación AGREE. Las discrepancias de > 3 puntos se discutieron en una reunión de consenso.

> Análisis

Extrajeron datos descriptivos de las recomendaciones de la guía para identificar las consistencias y discrepancias. Luego se resumieron las recomendaciones según diferentes ítems relacionados con el diagnóstico y las estrategias de tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal como la prueba utilizada para la predicción y el diagnóstico tempranos, el momento de iniciar la fototerapia y la exanguinotransfusión, la recomendación para el uso de drogas, criterio para el alta y el momento o frecuencia del seguimiento.

Los coeficientes de correlación intraclase para los seis dominios se calcularon para evaluar la confiabilidad de las puntuaciones entre los investigadores. Se realizó el análisis del estudio de confiabilidad utilizando SPSS V.24.0.

> Participación del paciente y del público

No hubo pacientes involucrados.

> Resultados de la búsqueda

La búsqueda sistemática recuperó 725 registros, de los cuales se excluyeron 701 después de eliminar duplicados y artículos que no cumplieron con los criterios de elegibilidad. En consecuencia, después de la evaluación del texto completo del resto de los registros, 12 guías de práctica clínica adicionales fueron excluidas por las siguientes razones: no estaban escritas en inglés o chino, no eran guías originales y no eran guías de práctica clínica o consensos. Finalmente, incluyeron 12 guías de práctica clínica de 12 países diferentes u organizaciones regionales.

> Características generales de las guías

Doce documentos de las guías de práctica clínica fueron publicados por organizaciones regionales, incluido el Subcomité de Hiperbilirrubinemia de la Academia Americana de Pediatría (AAP), ¹³ el Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Sociedad Canadiense de Pediatría (SCP), ¹⁴ la Sociedad Pediátrica China (SPCh) Asociación Médica China, ¹⁵ la Sociedad Neonatal de Israel (SNI), ¹⁶ la Sociedad Italiana de Neonatología (SIN), ¹⁷  la Sección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Malasia (MaHTAS en inglés), ¹⁸ NICE en el Reino Unido, ¹⁹ la Asociación Noruega de Pediatría, ²⁰ las Guías Clínicas de Queensland (GCQ) en Australia, ²¹ la Asociación Española de Pediatría (AEP), ²² la Sociedad Suiza de Neonatología (SSN) ²³ y la Asociación Turca de Pediatría (ATP).²⁴ Cinco de estas guías son nuevas y las otras se han actualizado o reafirmado. Cuatro guías de EE. UU., ¹³ Canadá, ¹⁴ Italia¹⁷ y Suiza²³ fueron dirigidas a neonatos nacidos con > 35 semanas de gestación, mientras que las otras guías cubrieron todos los bebés pretérmino y a término. Seis organizaciones (GCQ, ²¹ SCP, ¹⁴ AEP, ²² NICE, ¹⁹ SNI ¹⁶ y MaHTAS¹⁸) informaron haber realizado una revisión y valoración de la evidencia y fueron explícitos sobre el nivel de evidencia que sustenta sus recomendaciones. Tres grupos fueron financiados por instituciones gubernamentales (GCQ, ²¹ NICE¹⁹ y MaHTAS), ¹⁸  uno declaró no tener apoyo financiero (ATP), ²⁴ y el resto no reveló una fuente de financiación.

> Valoración de las guías

La calidad general del proceso de desarrollo de la guía varió ampliamente tanto entre los documentos de orientación y dentro de los documentos de orientación entre diferentes dominios. La puntuación media fue 36,3% –89,3%. La mayoría de las guías lograron puntajes promedio de <50% en cuatro de los seis dominios, y solo dos recibieron una puntuación media > 50%. Se lograron las puntuaciones más altas en los dominios de claridad de presentación y los puntajes más bajos se obtuvieron por el rigor del desarrollo.

• Dominio 1: la puntuación media para el alcance y el propósito fue 88,8% ± 6,5% y la guía MaHTAS¹⁸ logró la puntuación más alta en 98,6%.

• Dominio 2: la puntuación media de participación de interés fue 47,6% ± 22,4% y SPCh¹⁵ recibió la puntuación más baja que fue 9,7%.

• Dominio 3: la puntuación media para el rigor de desarrollo fue del 31,9% ± 22,6%. NICE¹⁹ anotó la puntación más alta para este dominio en 85,9% con el proceso de desarrollo más extensivo, mientras que ATP²⁴ recibió el más bajo con sólo el 9,9%.

• Dominio 4: la puntuación media de claridad de presentación fue del 91,7% ± 5,7%. Para este dominio, la mayoría de las guías obtuvieron una puntuación > 90%.

• Dominio 5:: la puntuación media de aplicabilidad fue 43,0% ± 18,9%, con cinco guías con una puntuación <30%.

• Dominio 6: la puntuación media para la independencia editorial fue del 36,8% ± 36,1%, y cuatro guías obtuvieron puntuaciones del 0% para este dominio. En términos de calidad general, el 50% de las guías recibieron una puntuación media de > 50%. Las guías NICE¹⁹ recibieron la puntuación más alta con 89,3% ± 5,7%.

Los coeficientes de correlación intraclase variaron de 0,818 a 0,995.

> Recomendaciones de guías clínicas

Nueve guías cubrieron los factores de riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal grave, incluyendo los factores de riesgo maternos y neonatales. Todas las guías proporcionaron recomendaciones para el diagnóstico. Las guías diferían algo en su informe de factores de riesgo. Casi todas las guías informaron sobre la prematuridad, la lactancia materna exclusiva y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) como factores de riesgo neonatal.

El cefalohematoma o hematomas y el sexo masculino también se definieron como factores de riesgo neonatal en algunas guías, mientras que NICE²⁵ declaró que la evidencia no fue concluyente y que los resultados de la mayoría de los estudios no reveló una asociación significativa entre estos factores e hiperbilirrubinemia.

Se recomendó la evaluación visual como primer paso en el diagnóstico en la mayoría de las organizaciones, y la guía de Malasia¹⁸ mencionó específicamente que la regla de Kramer podría practicarse ampliamente. Todas las guías defendían la medición de la BST como el estándar de oro para la detección y determinación del nivel de hiperbilirrubinemia. Los métodos no invasivos como un bilirrubinómetro transcutáneo son aceptados por todas las guías.

Otros métodos de detección tales como los icterómetros no fueron recomendados por NICE¹⁹ y MaHTAS¹⁸ porque no hubo evidencia de buena calidad para indicar su fiabilidad. Además, casi todas las guías recomendaron pruebas de laboratorio adicionales para bebés con hiperbilirrubinemia prolongada que podrían ser valiosos para evaluar e identificar la enfermedad subyacente. Estas pruebas incluyeron hemogramas completos, compatibilidad de grupo sanguíneo, una prueba de antiglobulina directa, análisis de orina, cultivo de orina, funciones tiroideas, G6PD, recuento de reticulocitos y componente conjugado de bilirrubina.

Las áreas clave del manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal incluyeron el umbral de iniciación y detalles de diferentes tipos de terapias y cuidados para bebés durante la terapia. Las guías distinguieron escenarios de tratamiento basados en el nivel de hiperbilirrubinemia, incluida la fototerapia, exanguinotransfusión y farmacoterapia.

Todas las guías discutieron el umbral de la fototerapia y la exanguinotransfusión, y la mayoría de las organizaciones dividió a los pacientes en grupos según la edad gestacional y los factores de riesgo. Los autores encontraron que había pocas diferencias entre las guías con respecto al inicio de los niveles de BST.

La mayoría de las guías propusieron una serie de estrategias de atención general durante la fototerapia, como la medición de temperatura, protección ocular y lactancia materna continua. Entre otras formas de fototerapia, la fototerapia en el hogar fue recomendada por APP¹³ y MaHTAS, ¹⁸ mientras que la exposición a la luz del sol no fue apoyada por cuatro organizaciones (APP, ¹³ NICE, ¹⁹ GCQ, ²¹ AEP).²² Además, siete guías mencionaron las complicaciones de la fototerapia.

El umbral para iniciar la exanguinotransfusión fue más alto que el de la fototerapia en todos los grupos de riesgo. Los posibles signos de encefalopatía aguda por bilirrubina fueron destacados como importantes en todas las guías. La mayoría de las guías informaron los detalles de la realización de exanguinotransfusión como el producto sanguíneo y el volumen sanguíneo.

La exanguinotransfusión de doble volumen fue defendida por la mayoría de las guías. Además, las observaciones durante la exanguinotransfusión, incluidas frecuencia cardíaca, presión sanguínea, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y temperatura de la piel solo fueron propuestas por tres organizaciones (MaHTAS, ¹⁸ SPCh ¹⁵ y SIN).¹⁷

Después de la  exanguinotransfusión, siete guías recomendaron mantener fototerapia intensiva y seis sugirieron monitorear la BST en distintos momentos. La farmacoterapia también fue mencionada por 10 guías. Sin embargo, la recomendación de medicación varió mucho.

La mayoría de las guías discutieron el seguimiento después del alta, y algunas proporcionaron recomendaciones de un tiempo de seguimiento diferente según el momento del alta y los factores de riesgo. Además, algunas guías se centraron en el seguimiento de niños con hiperbilirrubinemia grave. Las guías de la SCP¹⁴ recomiendan que la pesquisa de audición de los pacientes con hiperbilirrubinemia grave debiera incluir potenciales evocados auditivos del tronco encefálico.

La guía MaHTAS¹⁸ informó que los bebés a término y prematuros tardíos con BST > 20 mg / dL o exanguinotransfusiones deben tener prueba de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR en inglés) realizada dentro de los primeros 3 meses de vida. Si la ABR es anormal, debe continuarse el seguimiento del desarrollo neurológico. Las guías turcas también recomendaron la prueba ABR para bebés con hiperbilirrubinemia que requieren tratamiento. Además, dos de las guías (SSN²³ y SIN) ¹⁷ mencionaron el instituto nacional para el seguimiento de la incidencia de kernicterus e hiperbilirrubinemia severa.

Esta revisión sistemática evaluó 12 guías de práctica clínica para el diagnóstico y el manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal. La calidad de las guías fue altamente variable. Las guías incluidas recibieron puntuaciones AGREE II aceptables en los dominios de claridad de presentación y alcance y propósito, pero las puntuaciones medias fueron moderadas o bajas en los dominios de participación de los grupos de interés, rigor de desarrollo, aplicabilidad e independencia editorial. Este hallazgo fue similar al de la revisión 2010 de Alonso-Coello y colaboradores. ²⁶ En los últimos años, aunque el número de guías ha aumentado, la calidad de las guías aún debe mejorarse.

Según lo evaluado por el instrumento AGREE II, la mayoría de las guías tenían buena claridad con respecto a su objetivo, preguntas clínicas y alcance. Además, como reveló el AGREE II en el ámbito de la participación de las partes interesadas, muchos grupos de desarrollo de guías representaban una variedad de áreas profesionales.¹²

Es valioso explorar las opiniones de la población objetivo, es decir, los profesionales sanitarios o los padres de recién nacidos con hiperbilirrubinemia. Sin embargo, aunque algunas guías estaban dirigidas a los proveedores de atención médica y padres, casi todos los grupos de desarrollo ignoraron las preferencias de los padres de los recién nacidos con hiperbilirrubinemia.

La puntuación media del rigor de dominio del desarrollo, que fue considerado el indicador de calidad en todos dominios, ²⁷ varió significativamente entre diferentes guías. Las guías generalmente recibieron puntuaciones bajas en este dominio debido a informes deficientes de métodos sistemáticos en la búsqueda de evidencias y formulación de recomendaciones, falta de mecanismos externos de revisión y actualización.

Algunas guías, como NICE, ¹⁹ proporcionaron estrategias de búsqueda detalladas, tablas de evidencia y las razones de los estudios excluidos para confirmar sus métodos sistemáticos, mientras que algunas guías no proporcionaron información completa sobre los métodos de búsqueda y la evidencia de selección. Muka y colaboradores ²⁸ proporcionaron una guía de 24 pasos sobre cómo realizar una revisión sistemática y un metaanálisis en 2020.

La guía describió los 24 pasos más importantes, como definir la estrategia de búsqueda, diseñar el formulario de recopilación de datos, verificar el sesgo de notificación, etc. Los autores sugieren que se deben utilizar estas herramientas metodológicamente sólidas para ayudar a los futuros diseñadores de guías a realizar o evaluar revisiones sistemáticas.

Las guías deben reflejar la investigación actual, pero la mayoría de las guías no proporcionaron una declaración sobre el procedimiento de actualización. AlonsoCoello y colaboradores ²⁹ realizaron una encuesta internacional de la actualización de las prácticas de las guías¹¹ y concluyó que había una necesidad urgente de desarrollar normas internacionales rigurosas para el proceso de actualización.

La claridad de presentación de las recomendaciones fue específica e inequívoca en la mayoría de las guías. Las puntuaciones del dominio de aplicabilidad fueron altamente reflexivas de la implementación de las guías. Los materiales adicionales, incluidos los documentos resumidos y las herramientas educativas, podrían ser beneficiosos a este respecto.

Sin embargo, > 50% de las guías incluidas no discutieron los facilitadores y barreras para su aplicación o las herramientas para practicar; por lo tanto, las guías pueden tener un efecto limitado.³⁰ Por lo tanto, los futuros desarrolladores de guías deberían permitirse mayor consideración de las posibles implicaciones de recursos y facilitadores de la aplicación, en particular para las guías publicadas en regiones en desarrollo.

Respecto al dominio de independencia de editorial, las opiniones del organismo de financiación y los intereses de los desarrolladores deben informarse como parte de la práctica estándar del desarrollo de guías.

En este estudio, los autores también resumieron y compararon las recomendaciones específicas para el diagnóstico y tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal. Todas las guías cubrieron el umbral de la fototerapia y la exanguinotransfusión, mientras que la mayoría de las guías indicaron que el gráfico de umbral fue reproducido y adaptado con permiso de la AAP.¹³

Sin embargo, la AAP señaló que los niveles sugeridos representaron un consenso del comité pero se basaron en evidencia limitada, y los niveles mostrados eran aproximaciones.¹³ Por lo tanto, son necesarios estudios más calificados de diferentes poblaciones para estandarizar los métodos de tratamiento.

En términos de farmacoterapia, también existen variaciones entre diferentes guías. Las discrepancias se debieron principalmente a la calidad variable de la evidencia, las limitaciones en la generalización y la falta de aprobación por parte de una administración nacional.

La carga de hiperbilirrubinemia es mayor en el sur de Asia y África subsahariana.²  La hiperbilirrubinemia es la séptima causa principal de mortalidad neonatal en el sur de Asia, octava en el África subsahariana, novena en Europa occidental y decimotercera en América del Norte.²  

En la revisión de los autores, evaluaron cinco guías de Europa con una puntuación media de 55,9%, cuatro guías de países asiáticos con puntuaciones medias de 55,2% y dos guías de América del Norte con puntuaciones medias de 50,6%.

En 2015, Olusanya y colaboradores³¹ proporcionaron un marco práctico para el manejo de lactantes prematuros tardíos y a término (≥35 semanas de gestación) con hiperbilirrubinemia clínicamente significativa en países de ingresos bajos y medios que carecen de guías de práctica local. Ellos proveen recomendaciones para un manejo integral, incluida la prevención primaria, la detección precoz, el diagnóstico, tratamiento y seguimiento. ³¹

Hasta donde saben los autores, este estudio es la primera evaluación crítica de guías con recomendaciones de diagnóstico y tratamiento dirigidas a neonatos con hiperbilirrubinemia. Las fortalezas de esta revisión incluyen la integración de estrategias de búsqueda integrales, el uso del instrumento validado AGREE II y el uso de cuatro revisores independientes para minimizar el sesgo subjetivo.

Además de las guías escritas en inglés, se incluyó una guía en idioma chino de la Sociedad Pediátrica China en el estudio. Como representante de los países en desarrollo, la inclusión de guías en idioma chino puede minimizar la sobrestimación de la calidad de las guías hasta cierto punto.

Sin embargo, existen varias limitaciones posibles de este estudio.

1. Primero, las guías escritas completamente en idiomas además del inglés y el chino, podrían haberse pasado por alto.

2. En segundo lugar, se utilizó el AGREE-II para evaluar guías con menos atención a las recomendaciones detalladas. Aunque se piensa que una valoración global de un proceso de desarrollo de las guías puede reflejar la fuerza de las recomendaciones, ⁹  la calidad de las recomendaciones específicas tiene una influencia directa en la práctica.

Finalmente los autores solo evaluaron las guías a través de la literatura reportada sin el uso de métodos adicionales como contactar desarrolladores de la guía para obtener más aclaraciones. Esto puede haber subestimado los métodos sistemáticos de desarrollo de guías por parte de las organizaciones.

Este estudio evaluó la calidad de las metodologías y estrategias rigurosas en el proceso de desarrollo de guías y resumió las recomendaciones sobre el diagnóstico y tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonatal.

Los resultados revelaron que las guías actuales variaban en la calidad del proceso de desarrollo y fueron inconsistentes en sus recomendaciones, a pesar de algunas similitudes. Por lo tanto, futuras guías deberían prestar mayor atención a la calidad de las metodologías en el desarrollo del proceso de las guías, y se necesita evidencia más calificada para estandarizar el umbral de inicio del tratamiento para hiperbilirrubinemia.

La presente revisión sistemática evaluó 12 guías de práctica clínica sobre diagnóstico y manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal utilizando la herramienta AGREE-II. Las guías presentaron mejor puntuación en el área de claridad de presentación y menores puntuaciones en el rigor del desarrollo.

Se destaca que las recomendaciones sobre métodos diagnósticos fueron relativamente consistentes pero no lo fueron en cuanto a factores de riesgo, umbral de inicio de tratamiento y farmacoterapia.

Las futuras guías tendrían que basarse en evidencia de alta calidad para estandarizar recomendaciones de diagnóstico y manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal, y contar con herramientas claras de actualización periódica de las mismas.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa