Las respuestas de las células T probablemente juegan un papel importante en el control de la infección por SARS-CoV-2, pero se han estudiado relativamente poco. Los datos ahora sugieren que la mayoría de las personas infectadas desarrollan una inmunidad de células T robusta y duradera, lo que tiene implicaciones para la durabilidad de la inmunidad y los enfoques de vacunas futuras.

Las infecciones por SARS-CoV-2 dan como resultado resultados clínicos muy heterogéneos, que van desde la ausencia de síntomas hasta la enfermedad grave y la muerte. Dada la idoneidad de este virus en los seres humanos hasta ahora y su probable persistencia en este reservorio, es importante comprender la calidad y durabilidad de la memoria inmunológica que se produce por la infección.

Aunque varios estudios han informado que los individuos desarrollan respuestas sólidas de células T de memoria específicas del SARS-CoV-2 después de una infección natural, no está claro si estas respuestas se correlacionan con resultados clínicos o inmunológicos. En el número actual de Nature Immunology, Zuo et al.6 caracterizan la durabilidad y diversidad de las respuestas de las células T de memoria establecidas después de COVID-19 asintomático o leve.

Los autores estudiaron las respuestas de las células T seis meses después de la infección en 100 personas (mediana de edad de 41 años) que tenían infecciones relativamente leves (56 personas) o infecciones asintomáticas (44 personas). Para enumerar las células T que reconocieron el SARS-CoV-2, las células de los individuos previamente infectados se estimularon primero con péptidos de las proteínas del SARS-CoV-2 para provocar una respuesta de citocinas. A continuación, se contaron las células T reactivas con SARS-CoV-2 basándose en la secreción del interferón de citocina proinflamatorio (IFN) -γ en un ensayo ELISpot (mancha inmunoabsorbente ligada a enzima). Casi todos los donantes tuvieron una respuesta de células T reactivas al SARS-CoV-2 en este ensayo.

Sin embargo, la magnitud de las respuestas fue muy variable dentro de la cohorte, y un correlato de la respuesta fue la presencia de síntomas al comienzo de la infección. Las personas con infecciones sintomáticas por SARS-CoV-2 tuvieron respuestas de células T productoras de IFN-γ de magnitud significativamente mayor a los seis meses posteriores a la infección en comparación con aquellas con infección asintomática. Aunque en este estudio no se incluyeron personas con enfermedad grave, otro informe reciente no encontró diferencias significativas en la magnitud de las respuestas de células T específicas del SARS-CoV-2 entre los participantes que fueron hospitalizados y los que no lo fueron.

Es importante destacar que las respuestas de las células T productoras de IFN-γ no se correlacionaron con la edad de los sujetos dentro de la cohorte. Junto con un informe separado que encontró que las respuestas de las células T en pacientes con COVID-19 aumentaron con la edad7, los datos son tranquilizadores de que la infección por SARS-CoV-2 puede provocar respuestas sólidas de las células T independientemente de la edad. 

A continuación, la calidad de la respuesta de las células T se caracterizó en mayor granularidad cuantificando los subconjuntos de células T CD4 + y CD8 + específicos del virus y la producción de citocinas intracelulares (IFN-γ, interleucina (IL) -2, IL-4 y factor de necrosis tumoral ) por estas células. Las células T CD4 + específicas de SARS-CoV-2 eran aproximadamente dos veces más abundantes que las células T CD8 +, y la producción de citocinas difería entre estas poblaciones; por ejemplo, se produjo más IL-2 en las células T CD4 +, pero se produjo más IFN-γ en las células T CD8 +.

La mayor respuesta de células T CD4 + versus CD8 + es consistente con los hallazgos de un informe separado5, que analizó 43 pacientes 6 a 8 meses después de la infección, y es independiente de la edad, el sexo o si la infección inicial fue sintomática. Curiosamente, IL-2, con o sin IFN-γ, fue la citoquina CD4 + dominante producida en respuesta a la estimulación de proteínas tanto con pico (S) como sin pico, y esto se confirmó mediante el análisis de sobrenadantes de cultivo celular ELISpot.

Zuo y col. A continuación, se estudió si la magnitud de la respuesta de IFN-γ de las células T seis meses después de la infección se correlacionaba con la respuesta de los anticuerpos a lo largo del tiempo. Una característica interesante de este estudio fue la caracterización mensual de anticuerpos después del diagnóstico. Esto permitió un análisis cinético de los niveles de IgG específicos para la proteína y nucleoproteína (N) del SARS-CoV-2 S. Estos niveles fueron muy heterogéneos entre los participantes del estudio.

En promedio, las respuestas de IgG comenzaron a disminuir después de aproximadamente dos meses, pero permanecieron muy por encima del límite de detección en la mayoría de los sujetos a los cinco meses.

Curiosamente, una mayor magnitud de la respuesta de las células T específicas de S a los seis meses se correlacionó con niveles máximos de anticuerpos más altos contra las proteínas S y N y una respuesta de anticuerpos sostenida contra la proteína N. Queda por determinar si la respuesta de las células T está asociada con otras características del anticuerpo (por ejemplo, la capacidad neutralizante y / u otras funciones efectoras) y / o si otras características de la respuesta de las células T (por ejemplo, la producción de IL por las células T CD4 +) -2) también están asociados con la respuesta máxima de anticuerpos.

Si bien la respuesta de las células T se evaluó en este estudio seis meses después de la infección, no está claro si algún participante había sido reinfectado durante ese tiempo. Esto es poco probable, dada la baja tasa de reinfecciones dentro de los seis meses posteriores a una infección primaria por SARS-CoV-2, pero esto podría haber influido en las mediciones en algunos participantes.

Además, aunque los autores evaluaron la respuesta de las células T en relación con la respuesta de anticuerpos anterior, será importante para los estudios futuros evaluar si la respuesta temprana de las células T CD4 + predice la calidad y / o durabilidad de la respuesta de anticuerpos a lo largo del tiempo. Por ejemplo, se cree que las células T auxiliares foliculares (TFH) desempeñan un papel fundamental en la prestación de ayuda a las células B y en la formación de la memoria inmunitaria humoral, y se han identificado poblaciones circulantes de estas células que se correlacionan con el desarrollo de anticuerpos antivirales neutralizantes9.

Un artículo reciente demostró que las frecuencias de las células CD40L + OX40 + TFH específicas del SARS-CoV-2 circulantes eran estables durante varios meses. Será importante saber si la magnitud o la calidad de las células TFH circulantes específicas de antígeno u otros tipos de células en puntos de tiempo tempranos predice la calidad y / o durabilidad de los anticuerpos posteriores. 

El hecho de que la mayoría de las células T CD4 + y CD8 + fueran activadas por epítopos virales no S tiene implicaciones para la vacunación en poblaciones que han experimentado infecciones previas por SARS-CoV-2. Para activar estas células T no reactivas S que se establecieron durante las infecciones, se podrían incorporar proteínas además de S en las vacunas; esto podría potenciar las respuestas de anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes provocando una respuesta de células T CD4 + más robusta y provocaría una mayor respuesta de células T CD8 + que se había activado durante una infección previa.

La obtención de respuestas más sólidas de anticuerpos y linfocitos T CD8 + contra epítopos no S durante la vacunación podría ser importante, ya que probablemente existen objetivos de inmunidad no S que promueven la resolución de infecciones y que pueden mediar una amplia inmunidad contra las variantes del SARS-CoV-2.

Una cuestión central relacionada con la inmunidad del SARS-CoV-2 es si la infección establece un depósito de células de memoria contra este patógeno que sean capaces de defenderse de una infección posterior.

Este estudio es tranquilizador, ya que la mayoría de las personas que se infectaron seis meses antes, incluso si no experimentaron síntomas o síntomas leves durante la infección, fueron capaces de generar una respuesta inmunitaria celular contra este patógeno.

Sin embargo, se observó una heterogeneidad significativa en la respuesta de las células T y, por lo tanto, los estudios futuros deberán definir si la respuesta temprana de las células T predice la calidad de los anticuerpos provocados por la infección y qué factores del huésped o virales distintos de la gravedad inicial de la enfermedad predicen la magnitud, la calidad y / o durabilidad de la inmunidad al SARS-CoV-2. A partir de ahí, podemos desarrollar una comprensión de los correlatos inmunitarios de la protección contra los resultados clínicos a largo plazo, como el síndrome COVID posaguda y / o la reinfección, incluso con las variantes del SARS-CoV-2 (Fig. 1). 

Zuo y col. midieron las respuestas de células T específicas de SARS-CoV-2 en 100 individuos seis meses después de la infección. Las respuestas de células T específicas de SARS-CoV-2 se midieron mediante ELISpot de IFN-γ y tinción con citocinas intracelulares y se correlacionaron tanto con los síntomas iniciales como con la respuesta máxima de anticuerpos.